La investigación del cáncer de mama revela nuevas terapias para vencer la resistencia a los inhibidores CDK4/6 y mejorar el tratamiento del tipo ER+/HER2–.
La investigación del cáncer de mama continúa ofreciendo nuevas esperanzas frente a los desafíos terapéuticos que presenta esta enfermedad. Un estudio reciente de la Universidad de Nottingham, publicado en Scientific Reports (2025), analizó los mecanismos de resistencia a los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina (CDK4/6), medicamentos fundamentales en el tratamiento del cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos (ER+) y HER2 negativos (HER2–).
Los investigadores descubrieron que, si bien fármacos como ribociclib, abemaciclib y palbociclib han transformado el pronóstico de miles de pacientes, la mayoría termina desarrollando resistencia con el tiempo. Sin embargo, los hallazgos de este trabajo sugieren posibles alternativas terapéuticas que podrían cambiar nuevamente el rumbo de los tratamientos.
El papel de los inhibidores CDK4/6 en el cáncer de mama ER+/HER2–
Los inhibidores CDK4/6 son fármacos que bloquean una parte clave del ciclo celular, evitando que las células tumorales sigan dividiéndose. En combinación con terapias hormonales, estos medicamentos lograron mejorar significativamente la supervivencia libre de progresión y, en algunos casos, la supervivencia global de las pacientes con cáncer de mama avanzado ER+/HER2–.
Sin embargo, el estudio británico confirmó que las células tumorales pueden adaptarse. Tras meses de exposición continua a los inhibidores, los investigadores observaron que las células adquirían características más agresivas: crecían más rápido, eran más invasivas y lograban evadir la muerte celular programada (apoptosis), un proceso esencial para eliminar las células dañadas o anormales.
Descifrando la resistencia: nuevas rutas del ciclo celular
Mediante análisis genómicos, el equipo identificó que las células resistentes activaban otros mecanismos de crecimiento celular, particularmente los relacionados con las proteínas Aurora quinasa B (AukB) y Polo-like quinasa 1 (PLK1). Estas moléculas participan en fases más avanzadas del ciclo celular (G2/M), permitiendo que las células cancerosas continúen dividiéndose incluso bajo tratamiento con CDK4/6i.
Cuando los científicos aplicaron inhibidores específicos de AukB (barasertib) y PLK1 (volasertib), las células resistentes mostraron un bloqueo en la fase G2/M del ciclo celular y un aumento significativo de la apoptosis. En otras palabras, estos compuestos lograron frenar el crecimiento del tumor en modelos preclínicos.
Implicancias clínicas y nuevas oportunidades terapéuticas
Más allá de los experimentos de laboratorio, el estudio analizó miles de muestras clínicas de cáncer de mama. Se observó que la sobreexpresión de PLK1 y AukB estaba asociada con peor pronóstico y menor supervivencia en pacientes con tumores ER+.
Estos hallazgos abren la puerta a futuras combinaciones terapéuticas. Los autores proponen que bloquear simultáneamente las fases G1/S y G2/M del ciclo celular podría ser una estrategia eficaz para prevenir o revertir la resistencia a los CDK4/6i. En términos clínicos, esto implicaría utilizar fármacos como volasertib o barasertib en pacientes que ya no responden a ribociclib, abemaciclib o palbociclib.
Un paso más en la investigación del cáncer de mama
El estudio subraya que la resistencia a los tratamientos no significa un punto final, sino una oportunidad para innovar. Al identificar las vías moleculares que permiten a las células tumorales escapar de la terapia, los investigadores pueden diseñar tratamientos más personalizados y efectivos a largo plazo.
Aunque los resultados aún deben confirmarse en ensayos clínicos, esta investigación constituye un avance relevante en la búsqueda de nuevas terapias para el cáncer de mama resistente a CDK4/6, reforzando la importancia de la ciencia traslacional: aquella que une el laboratorio con la práctica médica.
Bibliografía
- Algethami, M. et al. Investigation of ribociclib, abemaciclib and palbociclib resistance in ER+ breast cancer cells reveal potential therapeutic opportunities. Scientific Reports, 15:28579 (2025).
- Goel, S., Bergholz, J. S., & Zhao, J. J. (2022). Targeting CDK4 and CDK6 in cancer. Nature Reviews Cancer, 22(6):356–372.
- Velasco-Velazquez, M. A. et al. (2011). Examining the role of cyclin D1 in breast cancer. Future Oncology, 7(6):753–765.
