La inmunoterapia como alternativa en el cáncer de vejiga

Los inhibidores checkpoint son anticuerpos monoclonales diseñados para reactivar las respuestas defensivas del organismo con cáncer. Conocé el ensayo con atezolizumab que se hace en la Argentina como opción a la quimioterapia y la radioterapia en pacientes ya operados por un carcinoma urotelial muscular invasivo.

El cáncer de vejiga es una enfermedad con muchas caras. Algunas son superficiales pero recurrentes, otras inofensivas, y otras más, muy agresivas. El tipo de cáncer invasor penetra la capa muscular de la vejiga y, generalmente, sigue propagándose por el órgano donde se acumula la orina y por sus adyacencias. Finalmente, este cáncer causa metástasis en otros órganos y provoca la muerte.

Por eso, en cuanto una biopsia revela que un cáncer de vejiga es invasor, se indica extraer quirúrgicamente la vejiga, los ganglios linfáticos de los alrededores y otros órganos de la pelvis. Muchas veces, además, se recomienda una quimioterapia y una radioterapia antes o después de la cirugía (cistectomía radical). Pero ni aún con todas esas medidas terapéuticas se consigue a veces aumentar la esperanza de vida del paciente significativamente. Una opción, en los últimos tiempos, es utilizar biofármacos capaces de mejorar las respuestas inmunológicas del propio individuo.

La inmunoterapia promete no sólo disminuir el tamaño del tumor antes de la operación sino también reducir el riesgo de propagación de las células cancerígenas que quedan después de la cirugía radical de vejiga. Y con menos efectos adversos que la quimio o radioterapia. Pero no todos los pacientes responden igual. Utilizar el biofármaco de acuerdo al perfil del tumor de cada paciente constituye el desafío de la nueva medicina personalizada contra el cáncer.

Anticuerpos monoclonales como inmunoterapia.

La inmunoterapia es una nueva alternativa terapéutica para varios cánceres, incluidos los cánceres de vejiga clasificados como carcinomas uroteliales invasores musculares (conocidos por sus siglas en inglés, MIUC).

Se han diseñado diferentes anticuerpos monoclonales para intervenir en los distintos mecanismos que utiliza el tumor para cooptar las señales de las células defensivas del organismo y anular sus respuestas combativas.

En particular, hay un nuevo tipo de anticuerpos monoclonales que se dirige a las células defensivas (linfocitos) del paciente e interviene en las señales bioquímicas para bloquear las respuestas inmunológicas controladas por el tumor. Se trata de los bloqueadores o inhibidores “checkpoint”, biofármacos que anulan la activación del “punto de chequeo inhibitorio” en los linfocitos mediante un proceso complejo pero preciso, como el de una llave que cierra una cerradura.

La inhibición de la respuesta defensiva

Existen varios mecanismos dentro de las células humanas para modular las respuestas inmunológicas frente a agentes patológicos. Uno de los mecanismos es desencadenar la muerte de las células del organismo infectadas por un virus o una bacteria. Este mecanismo natural se conoce como “apoptosis”. Pero también existen señales bioquímicas para frenar este proceso de muerte celular programada cuando la situación lo requiere.

Las señales actúan en ciertas células inmunológicas (por ejemplo, en los glóbulos blancos conocidos como linfocitos) para balancear la estimulación y la supresión de las respuestas defensivas del organismo. En este proceso complejo de modulación inmunológica intervienen proteínas (llamadas receptores PD-1) y otras moléculas que los activan (ligandos PD-L1 y PD-L2), en una suerte de interacción llave-cerradura que le indica a la célula frenar o seguir con los mecanismos defensivos.

Cuando el receptor PD-1 ubicado en un linfocito es activado por un ligando que proviene de otra célula, se inicia una cascada de reacciones bioquímicas que inhibe la respuesta defensiva de apoptosis, entre otras funciones inmunológicas destinadas a destruir células. De esta manera, por ejemplo, es como se evita normalmente que un linfocito destruya una célula sana cuando combate una infección, o que las células defensivas de la madre ataquen al feto que gesta en su interior.

El problema, descubrieron científicos recientemente, es que hay tumores capaces de intervenir en este proceso inmunológico, tomando el control de las señales bioquímicas del eje PD-1. Cuando los tumores cooptan este mecanismo inmunológico natural, la apoptosis se detiene. Las células cancerosas entonces pueden seguir reproduciéndose en forma incontrolada y colonizar distintas partes del organismo, mientras los linfocitos se mantienen en “silencio”, inhibidos de destruir a las células malignas.

Bloqueo del mecanismo inhibidor

La buena noticia es que los científicos diseñaron anticuerpos monoclonales específicos para impedir el encuentro entre el receptor PD-1 y el ligando PD-L1, de modo de bloquear el mecanismo inhibitorio que le permite al tumor escapar de la vigilancia del sistema inmunológico. Así, un linfocito T cooptado por un tumor puede volver a disparar su respuesta inmunológica normal y provocar la destrucción de las células cancerígenas.

El primer anticuerpo capaz de bloquear el mecanismo inhibidor del eje PD-1 se aprobó en Estados Unidos en 2014 para tratar el melanoma. Hoy son varios los biofármacos que han sido autorizados para restaurar la respuesta inmunológica contra distinto tipo de tumores, en lo que se conoce como “inmunoterapia del cáncer”.

El atezolizumab y el pembrolizumab son dos de los anticuerpos monoclonales que actúan en la vía que va de los ligandos PDL-1 o PDL-2 al receptor PD-1 en células cancerígenas y linfocitos. Según mostraron varios estudios, estos biofármacos son capaces de anular la inhibición de las respuestas defensivas del organismo en el cáncer de vejiga y disminuir la propagación de las células tumorales mediante una reactivación de la capacidad destructiva de los linfocitos T.

Atezolizumab después de la cirugía

Un estudio reciente mostró que el atezolizumab –un anticuerpo monoclonal que actúa sobre el ligando PD-L1 – es más efectivo en pacientes que tienen un tumor de vejiga con un perfil molecular muy específico.

Para saber si un tumor cumple con estas condiciones, es preciso hacer análisis bioquímicos y genómicos sofisticados, que detectan no sólo la proteína PD-L1 en el tumor removido sino también determinadas mutaciones genéticas que se asocian con el pronóstico clínico y pueden establecer el riesgo de un paciente.

Precisamente, en un ensayo clínico de fase 3 que lleva a cabo el laboratorio Roche en todo el mundo –y también en la Argentina- se está seleccionando a pacientes con cáncer de vejiga invasivo muscular (MIUC) que hayan pasado por la cirugía de remoción de vejiga hasta 6 meses atrás y que tengan alto riesgo de recurrencia para ofrecerles atezolizumab como terapia adyuvante experimental durante un año.

Los pacientes del estudio no deben tener metástasis ni señales de la enfermedad en imágenes después de la operación radical de vejiga, pero sí deben tener alto riesgo, de acuerdo con el perfil de su tumor. El objetivo es estudiar si el atezolizumab aumenta la sobrevida de los pacientes operados, sin necesidad de administrar quimioterapia o radioterapia post-cirugía.

Biopsia líquida: innovación clave

El ensayo IMvigor-011 seleccionará a los pacientes que recibirán atezolizumab mediante la innovadora tecnología de biopsias líquidas. Este método, que detecta pequeñas cantidad del ADN del tumor que circulan por la sangre, se usará para descubrir si quedan residuos de células malignas hasta 24 meses después de la operación de remoción de vejiga y ganglios linfáticos.

Después de detectar el ADN de células tumorales en la sangre de los pacientes, los investigadores lo analizarán y seleccionarán a aquellos pacientes que presenten al menos 2 de las 16 mutaciones vinculadas al cáncer de vejiga (y que, además, hayan tenido tumores positivos al PD-L1). Ellos recibirán inyecciones mensuales de atezolizumab o placebo, y se evaluará su sobrevida libre de enfermedad y la recurrencia del tumor.

La idea es que el atezolizumab permita prevenir metástasis sin someter a los pacientes a más compuestos químicos tóxicos o a radioterapia tras haber pasado ya por una operación radical. Fortalecer las defensas del paciente con baja toxicidad es la estrategia más prometedora en la actualidad y los investigadores apuestan a que el atezolizumab sea la inmunoterapia indicada para ello en el cáncer de vejiga de alto riesgo.

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