Enfermedad de Crohn: ¿Cómo actúa el ozanimod?

El fármaco utiliza un mecanismo innovador para controlar las reacciones inflamatorias producidas por el sistema inmunológico. Puede utilizarse, en forma oral, tanto para la esclerosis múltiple como para ciertas enfermedades del intestino caracterizadas por la inflamación.

Hasta poco tiempo atrás, los medicamentos se desarrollaban con el objetivo de tratar una enfermedad única. Hoy se diseñan drogas que operan sobre mecanismos celulares que pueden estar involucrados en distintas patologías. Por lo tanto, un mismo fármaco puede ser utilizado para enfermedades aparentemente muy diferentes. Es el caso del ozanimod. Aprobado originalmente para la esclerosis múltiple bajo el nombre comercial “Zeposia”, luego se lo utilizó para la colitis ulcerosa y ahora se lo ensaya para la enfermedad de Crohn.  

La enfermedad de Crohn es una patología muy compleja que afecta al sistema gastrointestinal en forma crónica, con períodos de síntomas activos (brotes) alternados con etapas de remisión.  En momentos activos, los pacientes sufren diarrea, dolores abdominales y en las articulaciones, fatiga, fiebre, alteraciones visuales y otros síntomas. 

Si se observa mediante una cámara endoscópica el tubo digestivo de los pacientes con Crohn, se descubre la mucosa gastrointestinal inflamada,  parches de tejido cicatricial, ulceraciones y angostamientos (estenosis) en distintas zonas, desde la boca hasta el ano. Las colonoscopías suelen revelar lesiones en el íleon del intestino delgado y en el colon del intestino grueso. Con el tiempo, estas lesiones se tornan cada vez más profundas y rompen la barrera que impermeabiliza el sistema digestivo. Las bacterias que habitualmente residen en la mucosa del intestino  entran entonces  en contacto con las distintas capas del tubo digestivo y con el resto del organismo, que reacciona como si estuviera ante un ataque externo. 

La permeabilidad intestinal y las lesiones ponen en marcha reacciones defensivas y reparadoras naturales, que comienzan por la inflamación y siguen por la cicatrización fibrosa del tejido gastrointestinal. El problema es que, en el Crohn, estas respuestas defensivas están desreguladas. Ciertas células del sistema inmunológico (linfocitos) se activan en forma permanente y contra el propio organismo, generando un daño progresivo en el tubo digestivo y complicaciones a distintos niveles del organismo.   

Evitar la infiltración  de linfocitos

Precisamente, el ozanimod apunta a modular la reacción defensiva inflamatoria en la que tiene una participación esencial los linfocitos. 

Los linfocitos son los glóbulos blancos responsables de la respuesta inmune específica del organismo contra agentes patógenos. El organismo produce cada día alrededor de 1000 millones de linfocitos nuevos en los órganos linfoides primarios (médula ósea y timo). Desde allí, los linfocitos migran a los órganos linfoides secundarios ( ganglios linfáticos, bazo y tejido linfoide asociado a las mucosas), donde terminan de madurar y se almacenan.

Existen dos tipos principales de linfocitos: los T (madurados en el timo) y los B (producidos en la médula ósea y responsables de generar anticuerpos). Los linfocitos circulan habitualmente por los vasos sanguíneos y la linfa, pero también se almacenan en ganglios y ciertos tejidos del abdomen y el cuello. 

En las enfermedades autoinmunes, algunos linfocitos B y T “confunden” su objetivo. En vez de atacar virus, bacterias y otros agentes patógenos externos, reaccionan contra los propios tejidos del organismo. Es lo que, se cree, ocurre en la enfermedad de Crohn.

Al “secuestrar” a los linfocitos dentro de los ganglios linfáticos –y evitar que  se vuelquen a la circulación sanguínea e infiltren el sistema gastrointestinal -, el ozanimod limita la respuesta inflamatoria, pero no impide que el sistema inmunológico siga vigilando eventuales infecciones o procesos malignos. 

Molécula inmunomoduladora

Aunque los científicos aún no comprenden bien cómo actúa el ozanimod – que bioquímicamente es una molécula agonista del receptor de esfingosina 1 fosfato (S1P)-  saben que  tiene un efecto inmunomodulador porque evita que los linfocitos acudan a lugares donde hay un exceso de inflamación. 

De ahí que se estudie ahora su uso en enfermedad de Crohn moderada a severa, como alternativa oral a los medicamentos inyectables, o para los pacientes que no responden bien a los fármacos que se utilizan hoy, desde los corticoides a los biológicos. 

Por el momento, el ozanimod tiene un perfil de seguridad aceptable y se utiliza en distintos países del mundo para tratar la colitis ulcerosa y la esclerosis múltiple. Sus efectos adversos se registran a nivel cardíaco: puede producir arritmias, bradicardia y cambios en la presión arterial. Además, puede generar ocasionalmente alteraciones hepáticas y edema macular en personas con factores de riesgo. Los efectos secundarios más frecuentes, sin embargo,  son las infecciones respiratorias. 

La prueba del ozanimod para tratar la enfermedad de Crohn busca obtener una alternativa para los pacientes que no responden bien a otros tratamientos. 

Referencias bibliográficas:

Rosen H. The Role of Small Molecule Inhibition of Leukocyte Trafficking in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2021 Apr;17(4):175-177. PMID: 34035777; PMCID: PMC8132633.

Scott FL, Clemons B, Brooks J, Brahmachary E, Powell R, Dedman H, et al. Ozanimod (RPC1063) is a potent sphingosine-1-phosphate receptor-1 (S1P1) and receptor-5 (S1P5) agonist with autoimmune disease-modifying activity. British Journal of Pharmacology. 173 (11): 1778–92. (June 2016). doi:10.1111/bph.13476

Wollny, T., Wątek, M., Durnaś, B., Niemirowicz, K., Piktel, E.et al.. (2017). Sphingosine-1-phosphate metabolism and its role in the development of inflammatory bowel disease. International Journal of Molecular Sciences, 18(4), 74