Reabilitação Cardio-Oncológica em Pacientes com Câncer de Mama em Tratamento de Quimioterapia

O câncer de mama (CM) é altamente prevalente em todo o mundo e, no Brasil, particularmente no estado do Rio Grande do Sul (RS), é a principal causa de morbidade e mortalidade por neoplasias malignas entre as mulheres. As taxas de sobrevivência em cinco anos ultrapassam 80% em países विकसितidos, enquanto no Brasil há considerável variação entre regiões e cidades. Estudos indicam que Porto Alegre, capital do RS, apresenta uma das maiores taxas de incidência de câncer de mama entre mulheres com menos de 50 anos de idade, com 165,5 casos por 100.000 mulheres de 40 a 49 anos. Vários fatores de risco estão associados ao desenvolvimento do câncer de mama, incluindo histórico familiar da doença, uso de contraceptivos orais, obesidade e consumo de álcool. Notavelmente, a obesidade e o consumo de álcool aumentam de forma diferencial o risco de subtipos moleculares específicos do câncer de mama. Além disso, a inatividade física e o índice de massa corporal (IMC) elevado são fatores de risco significativos para câncer de mama em mulheres na pós-menopausa. Embora a quimioterapia seja essencial no tratamento oncológico, ela está associada a efeitos adversos sobre o sistema cardiovascular. Avanços na terapia farmacológica, juntamente com uma maior compreensão dos mecanismos da doença, levaram ao aumento da sobrevida e à melhora do bem-estar relacionado à saúde entre pacientes com câncer. Entretanto, essa maior sobrevida é acompanhada por maior exposição a fatores de risco cardiovasculares e a desfechos clinicamente desfavoráveis, como a cardiotoxicidade causada por agentes quimioterápicos. A cardiotoxicidade, classificada como aguda, subaguda ou crônica, é geralmente avaliada com base em alterações na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). No entanto, não existe uma definição conceitual universalmente aceita de cardiotoxicidade induzida por quimioterapia; as definições variam conforme o desenho do estudo, a etiologia, a epidemiologia e as estratégias de prevenção. A quimioterapia adjuvante é utilizada em até 27% dos casos de câncer de mama. Os mecanismos subjacentes à cardiotoxicidade e à progressão da disfunção cardíaca ao longo do tempo podem ser explicados por: (1) aumento do estresse oxidativo miocárdico; (2) alteração da homeostase do cálcio mitocondrial; (3) comprometimento do metabolismo energético mitocondrial; (4) degradação de proteínas ultraestruturais; (5) dano direto ao DNA por meio da inibição da topoisomerase 2β; e (6) efeitos citotóxicos diretos sobre células progenitoras cardíacas, reduzindo a capacidade reparadora do coração após lesão miocárdica. O diagnóstico clínico de cardiotoxicidade não pode se limitar a uma simples medida da FEVE. As evidências destacam a importância de avaliar desfechos adicionais além das alterações estruturais e da redução da FEVE, incluindo arritmias cardíacas, doença arterial coronariana, biomarcadores sanguíneos e função vascular. Cardiotoxicidade e Função Vascular As células endoteliais são caracterizadas por estrutura e função heterogêneas, com variação fenotípica de acordo com sua localização em diferentes órgãos, tecidos ou tipos de vasos sanguíneos. Posicionado na interface entre o sangue e o tecido, o endotélio desempenha um papel fundamental no sistema cardiovascular, incluindo a regulação do tônus vascular, a síntese e secreção de moléculas sinalizadoras e o controle da hemostasia, coagulação, resposta inflamatória e aterogênese. Os agentes quimioterápicos são geralmente administrados pela circulação sistêmica. Como resultado, as células endoteliais estão entre as primeiras a serem afetadas por esses fármacos, mesmo antes do próprio tecido cardíaco. A saúde endotelial vascular é progressivamente comprometida, com as células endoteliais tornando-se cada vez mais vulneráveis a estímulos inflamatórios, à geração de espécies reativas de oxigênio e à redução da biodisponibilidade de óxido nítrico — fatores que contribuem diretamente para o desenvolvimento e a progressão da doença aterosclerótica. Além de marcadores inflamatórios e moléculas de adesão, a função endotelial pode ser avaliada por meio da dilatação mediada por fluxo da artéria braquial (DMF), uma técnica desenvolvida pela primeira vez em 1992. Esse método não invasivo mede o diâmetro da artéria braquial antes e depois da isquemia do antebraço induzida pelo insuflamento de um manguito na porção distal do braço; a DMF é expressa como o aumento percentual do diâmetro da artéria braquial após a liberação do estímulo isquêmico (hiperemia reativa). Essa vasodilatação é mediada pela liberação endotelial de óxido nítrico em resposta ao estresse de cisalhamento da parede arterial. Nagy et al. avaliaram 22 pacientes com diagnóstico clínico de linfoma tratados com doxorrubicina (DOX), medindo a DMF antes e após (em 6, 12, 24 e 48 horas) a administração da quimioterapia. O principal achado do estudo foi uma redução significativa nos valores de DMF (9,9±4,4% vs. 6,1±4,6%, P<0,02). Na mesma linha de pesquisa, outros achados estabeleceram associações significativas entre os valores basais de DMF e as alterações na FEVE em 3 meses (r = 0,433; p = 0,044) e em 6 meses (r = 0,581; p = 0,023) entre pacientes que desenvolveram cardiotoxicidade após tratamento com antraciclinas. Com base nesses resultados, os autores sugerem que a avaliação da DMF pode desempenhar um papel importante como ferramenta de estratificação de risco e marcador precoce de cardiotoxicidade induzida por quimioterapia. Câncer de Mama e Exercício Físico Como observado acima, vários fatores de risco estão associados ao desenvolvimento do câncer de mama, incluindo histórico familiar, uso de contraceptivos orais, obesidade e consumo de álcool, sendo que a obesidade e o consumo de álcool aumentam de forma diferencial o risco de subtipos moleculares específicos de CM. A inatividade física e o IMC elevado também são fatores de risco significativos para câncer de mama em mulheres na pós-menopausa. Demonstrou-se que a prática regular de exercício físico é uma estratégia eficaz tanto na prevenção quanto no manejo do câncer de mama. Durante o tratamento quimioterápico, a atividade física pode reduzir a fadiga, melhorar a qualidade de vida e aumentar a aptidão cardiorrespiratória. Estudos indicam que programas de exercício supervisionado que combinam treinamento aeróbico e resistido são particularmente eficazes na redução da fadiga entre mulheres submetidas à quimioterapia adjuvante. Após a conclusão da quimioterapia, a continuidade da prática de exercício físico permanece igualmente benéfica. Evidências sugerem que a atividade física regular está associada a menor mortalidade por todas as causas e por câncer de mama entre sobreviventes. Além disso, intervenções com exercício demonstraram melhorar a função cognitiva autorreferida, a aptidão física, a fadiga e a qualidade de vida, e reduzir sintomas depressivos em pacientes com câncer de mama expostas à quimioterapia. Diante desse contexto, este projeto propõe estudar o perfil clínico de mulheres diagnosticadas com câncer de mama no que se refere aos efeitos do tratamento quimioterápico e à implementação de um programa de exercício físico sobre o sistema cardiovascular e a capacidade funcional, por meio de uma abordagem integrada de reabilitação cardio-oncológica, em pacientes tratadas no Sistema Único de Saúde (SUS), atendidas em hospital universitário ou encaminhadas da rede pública de saúde do RS. Hipóteses Hipótese Nula (H0): Em mulheres diagnosticadas com câncer de mama, o tratamento quimioterápico não produz alterações estatisticamente significativas nos seguintes desfechos clínicos e laboratoriais: função vascular (avaliada por dilatação mediada por fluxo ou índice tornozelo-braquial); função cardíaca (avaliada por ecocardiografia ou outros exames complementares); capacidade funcional (avaliada pelo teste de caminhada de seis minutos ou consumo de VO2); e biomarcadores inflamatórios, endoteliais e cardiovasculares. Hipótese Alternativa (H1): Em mulheres diagnosticadas com câncer de mama, o tratamento quimioterápico produz alterações estatisticamente significativas nos seguintes desfechos clínicos e laboratoriais: redução da função vascular; comprometimento da função cardíaca; diminuição da capacidade funcional; e alteração dos níveis de biomarcadores inflamatórios, endoteliais e cardiovasculares.