Imunogenicidade e Segurança da Vacina MenB em Pacientes Pediátricos com Doenças Reumáticas Autoimunes

A doença meningocócica invasiva (DMI) é uma infecção grave causada por Neisseria meningitidis e pode ser fatal. No Brasil, a incidência de DMI foi relatada como 2 por 100.000 crianças e adolescentes, com os sorogrupos B e C sendo os mais prevalentes. Infecções graves são uma grande preocupação em pacientes com doenças reumáticas autoimunes (DRAs), pois são reconhecidas como uma das principais causas de morbidade e mortalidade, representando até um terço de todas as mortes nesta população. Nesse contexto, atualmente existem duas vacinas licenciadas contra o sorogrupo B no Brasil: a vacina MenB-4C (Bexsero©) da GlaxoSmithKline (GSK), que inclui quatro componentes, e a vacina MenB-FHbp (Trumenba©) da Pfizer, que inclui dois componentes. A vacina MenB-4C (Bexsero©) tem uma cobertura mais ampla e é recomendada no Brasil a partir de 2 meses de idade. A MenB-FHbp (Trumenba©, Pfizer) é aprovada no Brasil apenas para adolescentes e jovens adultos com idade entre 10 e 25 anos. Nenhuma dessas vacinas está incluída no Programa Nacional de Imunização (PNI) do Brasil devido ao seu alto custo. Atualmente, a vacina MenB-4C está licenciada em mais de 35 países e consiste em três proteínas antigênicas recombinantes. A Sociedade Brasileira de Pediatria recomenda a vacinação com MenB-4C para crianças e adolescentes com idades entre 2 e 18 anos, administrada em duas doses com pelo menos um mês de intervalo. A imunogenicidade e segurança da MenB-4C têm sido demonstradas na população geral por meio de uma meta-análise de 18 estudos, incluindo ensaios clínicos randomizados controlados de fase I, II e III, envolvendo 6.637 crianças e adolescentes com idades de 2 meses a 17 anos. A incidência de eventos adversos graves (EAGs) potencialmente relacionados à vacina foi muito baixa (0,54%), mas significativamente maior do que nos controles (0,12%) que receberam vacinas de rotina para crianças. Apesar disso, o perfil de segurança da MenB-4C é considerado aceitável. A atividade física é uma intervenção comportamental de baixo custo e escalável que pode aprimorar a função imunológica, particularmente relevante em populações imunocomprometidas, como crianças e adolescentes com DRAs. Embora níveis mais altos de atividade física tenham sido associados a respostas vacinais melhoradas em adultos, seu papel em pacientes pediátricos com DRA permanece inexplorado. Este estudo visa preencher essa lacuna de conhecimento investigando a associação entre atividade física e a resposta imunológica humoral à vacina MenB-4C, utilizando métodos de avaliação subjetivos e objetivos. No entanto, até o momento, nenhum estudo avaliou a imunogenicidade, segurança e níveis de atividade física após as vacinas MenB em pacientes pediátricos com DRAs. Nosso estudo é um estudo prospectivo, controlado, de fase IV que visa avaliar a imunogenicidade humoral da vacina MenB-4C em pacientes pediátricos com DRAs em comparação com controles não imunossuprimidos pareados por idade e sexo. Como objetivos secundários, avaliaremos a influência do tratamento imunossupressor de curto e longo prazo na resposta vacinal em pacientes com DRAs; avaliar o impacto da vacinação na atividade da doença em pacientes com DRAs; avaliar a segurança da vacina em pacientes pediátricos com DRA e controles e avaliar a associação entre níveis de atividade física e respostas imunológicas humorais induzidas pela vacina em pacientes com DRAs. Os participantes terão entre 2 e 25 anos de idade. Pacientes com AIA serão diagnosticados com base nos critérios de classificação da Liga Internacional de Associações para Reumatologia (ILAR); pacientes com LES, de acordo com o Colégio Americano de Reumatologia (ACR); e aqueles com DM, de acordo com os critérios de Bohan & Peter. Um total de 263 pacientes será incluído, sendo 197 com DRAs e 66 controles saudáveis pareados. Todos os participantes receberão a vacina MenB-4C (Bexsero©), administrada intramuscularmente no músculo deltóide, em duas doses (0,5 mL cada) com um mês de intervalo. Amostras de sangue serão coletadas imediatamente antes da vacinação na linha de base (D0), e a primeira dose da vacina será administrada no mesmo dia (D0). A segunda dose será administrada 4 semanas após a primeira dose (D28). Amostras de sangue serão coletadas em D0, D28 e D56. Uma amostra final será coletada um ano após a última dose (D208) para avaliar a persistência da resposta imunológica. Na linha de base e um mês após cada dose, os pacientes também serão avaliados quanto à atividade da doença clínica e laboratorial utilizando índices de atividade inflamatória específica da doença: - LES: Índice de Atividade da Doença do Lúpus Eritematoso Sistêmico 2000 (SLEDAI-2K): hemograma completo (hemoglobina em g/dL, glóbulos brancos e plaquetas em 1000/mm3, anticorpos anti-dsDNA (em UI/mL), complemento (em mg/dL), urina (células hemácias-granulares ou cilindros celulares, hematúria >5RBC/campo de grande aumento, proteinúria >0,5g/24 horas, piúria (>5 glóbulos brancos/campo de grande aumento) e relação proteína/creatinina urinária (em mg/dL); - AIA: Escore de Atividade da Doença da Artrite Juvenil (JADAS): velocidade de sedimentação de eritrócitos (em mm) e proteína C-reativa (em mg/L); - DM: Teste Manual de Força Muscular (MMT) e Escala de Avaliação da Miosite Infantil (CMAS): creatina quinase (em U/L), transaminases (em U/L) e lactato desidrogenase (em U/L). A segurança será monitorada de perto, e todos os eventos adversos graves serão classificados como relacionados ou não relacionados à vacina. Um diário padronizado de eventos adversos será fornecido a todos os pacientes e controles saudáveis para registrar reações locais e sistêmicas durante as 4 semanas seguintes a cada dose da vacina (D28 e D56). As reações locais incluem: dor no local da injeção, vermelhidão, inchaço, hematomas, coceira e induração. As reações sistêmicas incluem: febre, fadiga, calafrios, mal-estar, sonolência, perda de apetite, náusea, vômito, diarreia, dor abdominal, tontura, tremores, dor de cabeça, fadiga, mialgia, fraqueza muscular, artralgia, prurido e erupção cutânea. A gravidade dos eventos adversos será determinada de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS). Os tratamentos imunossupressores em cada ponto de tempo - incluindo anti-inflamatórios não esteroides, prednisona/prednisolona, corticosteroides intra-articulares, hidroxicloroquina, metotrexato, azatioprina, leflunomida, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato mofetil e biológicos (anti-TNF, tocilizumabe, abatacepte, belimumabe e rituximabe) - serão avaliados sistematicamente e correlacionados com o possível impacto na seroconversão. A imunogenicidade humoral será avaliada por meio do teste de atividade bactericida sérica (SBA) utilizando complemento exógeno (Coelho Bebê, Pel Freez) contra quatro cepas de teste: H44/76 (fHBP), 5/99 (NadA), NZ98/254 (PorA) e M10713 (NHBA), a partir de amostras de sangue coletadas em D0, D30, D60 e D208. Os ensaios de SBA serão realizados no Centro de Imunologia do Instituto Adolfo Lutz, São Paulo. Resumidamente, o complemento exógeno será adicionado a amostras de soro diluídas em série, seguido pela adição de uma suspensão bacteriana. A taxa de resposta humoral induzida pela vacina, ou seroconversão, será definida pelo título bactericida (a diluição que resulta em 50% de morte bacteriana em 60 minutos em comparação com o controle), com títulos ≥ 1:4 considerados bactericidas. As médias geométricas dos títulos serão calculadas utilizando a exponencial da média das concentrações transformadas em log. A atividade física será avaliada utilizando questionários validados apropriados para a idade (IPAQ, PAQ-A, PAQ-C), classificando os participantes como ativos ou inativos com base nas diretrizes da OMS (≥150 minutos/semana de atividade moderada a vigorosa). Além disso, os participantes usarão um acelerômetro triaxial (ActiGraph GTex®) continuamente entre os dias 7 e 14 após a primeira dose da vacina para registrar objetivamente a intensidade e o volume do movimento.