V-IMMUNE: Uma Nova Terapia com Imunoglobulina para Imunodeficiência

Introdução: A imunoglobulina é utilizada como tratamento para uma variedade de condições médicas, não apenas por sua capacidade de combater infecções como terapia de reposição, mas também por seus efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores. As imunoglobulinas são caracterizadas principalmente por sua função de anticorpo, com várias classes e subclasses que desempenham diferentes papéis. As células B são principalmente responsáveis pela resposta imunológica adaptativa humoral (mediada por anticorpos). As imunoglobulinas, que são as moléculas com função de anticorpo, servem como receptores das células B, ancoradas à membrana por meio de um complexo molecular composto por moléculas que tanto ancoram a imunoglobulina quanto promovem a transdução de sinal para dentro da célula. Isso permite a ativação das células B, desencadeando uma cascata de sinalização que leva à diferenciação terminal em células plasmáticas ou células de memória. Erros inatos de imunidade (imunodeficiências primárias - PIDs) representam um grande grupo de doenças genéticas heterogêneas e em rápido crescimento, causadas principalmente (mas não exclusivamente) por mutações germinativas de perda ou ganho de função em genes associados à resposta imunológica. Apesar da sua raridade individual, os erros inatos afetam coletivamente uma proporção significativa de pacientes, com uma prevalência global estimada de 1 em 1.200-2.000. Atualmente, eles compreendem aproximadamente 500 causas genéticas conhecidas, divididas em 10 categorias listadas na classificação de 2022 pela União Internacional de Sociedades Imunológicas (IUIS), cerca de dois terços das quais foram identificadas na última década. Como evidência do desenvolvimento dinâmico da área, aproximadamente 30 novas doenças têm sido descritas por ano nos últimos anos. Em todo o mundo, os defeitos mais comuns entre as PIDs - aproximadamente 60% - envolvem produção de anticorpos prejudicada, sendo a deficiência seletiva de IgA e a imunodeficiência variável comum as mais prevalentes. Pelo menos 80% dos pacientes diagnosticados com deficiência de anticorpos recebem terapia de reposição de IgG. As PIDs podem ser uma condição subjacente não reconhecida associada a doenças autoimunes, alérgicas e linfoproliferativas e, portanto, podem permanecer não diagnosticadas por muitos anos. Pacientes diagnosticados com disfunção das células B e deficiências de anticorpos resultantes requerem reposição de imunoglobulina G (IgG), uma opção terapêutica segura e eficaz para prevenir infecções em pacientes com PIDs. A imunoglobulina intravenosa é usada para tratar uma ampla gama de doenças. No entanto, suas indicações aprovadas podem ser divididas em três categorias principais: deficiências de anticorpos primárias e secundárias, HIV transmitido verticalmente, leucemia linfocítica crônica (LLC), púrpura trombocitopênica imune (PTI), polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP), infecções disseminadas severas e doença do enxerto contra o hospedeiro. Recomenda-se iniciar a terapia de reposição de imunoglobulina em todos os pacientes que atendem aos critérios diagnósticos para hipogamaglobulinemia de IgG, independentemente de terem agamaglobulinemia, imunodeficiência variável comum (CVID) ou deficiências de subclasses de IgG com comprometimento na produção funcional de anticorpos. Neste protocolo, os investigadores discutem o uso de um produto de imunoglobulina humana polivalente disponível comercialmente para uso intravenoso na concentração de 5%, denominado V-MMUNE, para o tratamento de erros inatos de imunidade humoral / imunodeficiências primárias envolvendo produção prejudicada de imunoglobulinas da classe IgG pelas células B. Considerando a relativa indisponibilidade de produtos sanguíneos, entre os quais as imunoglobulinas estão na categoria mais crítica, a aprovação de novos produtos no Brasil é de extrema importância devido à crescente necessidade desse medicamento - mesmo para indicações bem definidas, como hipogamaglobulinemia, seja primária ou secundária, bem como neuropatias como a síndrome de Guillain-Barré, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP) e condições hematológicas, como púrpura trombocitopênica imune. Vários fatores contribuíram para essa escassez, incluindo requisitos de segurança cada vez mais rigorosos; a dificuldade em obter plasma de alta qualidade que atenda aos padrões de importantes agências regulatórias como a FDA e a EMA; a necessidade de melhorar os processos de fabricação; a redução no número de doadores devido à pandemia de COVID-19; e o aumento da demanda por IVIG no início da pandemia, quando a imunoglobulina foi usada como uma tentativa terapêutica para uma doença então desconhecida. Portanto, a disponibilidade de novos produtos, como V-IMMUNE produzido pelos Laboratórios Virchow na Índia, que são eficazes para o tratamento de indicações claramente definidas e possuem o perfil de segurança necessário - garantindo reações adversas mínimas durante e após o uso clínico - é essencial. Os investigadores apresentam aqui um ensaio clínico para aprovação regulatória de um novo imunoglobulina V-IMMUNE® no mercado brasileiro para imunodeficiência primária. Objetivos Os objetivos do estudo são: 1. Avaliar a eficácia da preparação de imunoglobulina normal humana V-IMMUNE® para pacientes com imunodeficiência humoral primária na prevenção da taxa de infecção bacteriana grave em 12 meses em comparação com controles históricos; 2. Avaliar a segurança da preparação de imunoglobulina normal humana V-IMMUNE® em relação à proporção observada de infusões com um ou mais eventos adversos associados temporariamente em pacientes com imunodeficiência humoral primária; 3. Avaliar a farmacocinética da V-IMMUNE® intravenosa em pacientes com imunodeficiência humoral primária. Métodos: Desenho do Estudo Este é um estudo prospectivo, de Fase III, aberto, não randomizado, multicêntrico, de grupo único com um controle histórico para a administração regular de V-IMMUNE® via intravenosa. Plano de Recrutamento O recrutamento ocorrerá por meio de 10 centros nacionais de referência em imunologia especializados no tratamento de imunodeficiência primária com infusão de imunoglobulina intravenosa. Pacientes que já estão recebendo terapia regular de imunoglobulina intravenosa e atendem aos critérios de elegibilidade serão convidados a participar do estudo, trocando seu produto atual pelo produto investigacional (PI) por uma duração de 12 meses. Abordagem de Recrutamento Pacientes que atendem aos critérios de inclusão e já estão recebendo tratamento com IgG nos centros participantes serão abordados para inclusão no estudo VIP. Assim que o formulário de consentimento informado (FCI) for assinado, o participante começará a receber V-Immune® (On-Pharma) conforme o protocolo do estudo. Como este é um estudo de grupo único, a randomização não será realizada. Cegamento Dado que este é um estudo de grupo único e os pacientes elegíveis já estão sendo tratados com outra imunoglobulina disponível comercialmente, que será substituída por V-IMMUNE®, o cegamento é considerado desnecessário. Intervenção Experimental O Produto Investigacional (PI) é V-IMMUNE®, imunoglobulina humana normal I.P. 5% (5g/100 mL), fabricada a partir de plasma humano qualificado para uso intravenoso. Cada frasco contém Imunoglobulina Humana 50 g/L, Maltose 100 g/L e Água para Injeção. A solução de Imunoglobulina Humana a 5% para administração intravenosa I.P. é uma preparação estéril, livre de pirogênio de imunoglobulina humana normal em forma de dose única para infusão intravenosa. Cada 10 mL, 50 mL e 100 mL contém 0,5 g, 2,5 g e 5 g de imunoglobulina humana normal, respectivamente, e é preparada a partir de plasma humano qualificado usando filtração por membrana, etapas cromatográficas combinadas e procedimentos de inativação viral. O conteúdo de IgA não excede 2 mg/mL. A distribuição de subclasses de IgG é semelhante àquela encontrada no soro humano normal. O processo de fabricação utiliza plasma coletado de doadores que são selecionados com base no histórico médico, de acordo com as diretrizes das autoridades regulatórias. O sangue é testado para doenças infecciosas obrigatórias. Apenas plasma que testa negativo para HBsAg, HCV e anticorpos contra HIV é utilizado no processo. Imunoglobulina Humana Normal I.P. 5% (5g/100 mL) V-IMMUNE® será administrada em uma dose de 600 mg/kg a cada 3 semanas (+/- 3 dias) via intravenosa (IV) à taxa de infusão especificada abaixo, ao longo de uma duração de 3 a 6 horas: 0,01 ml/kg/min 0-30 min, 0,02 ml/kg/min 31 a 45 min, 0,04 ml/kg/min 46 a 60 min e 0,06 ml/kg/min 61 min até o final da infusão. Escalonamento de Dose O escalonamento da dose ocorre gradualmente, a menos que eventos adversos (EAs) ocorram. A dose só é aumentada se houver boa tolerância, sem a presença de eventos adversos. Se um EA ocorrer, a infusão deve ser interrompida por 20 a 30 minutos. O uso de loratadina, paracetamol e ondansetron será permitido. Excepcionalmente, outro medicamento da mesma classe pode ser usado, desde que o centro de estudo de farmacocinética seja informado. Assim que o paciente melhorar, a infusão é retomada a uma taxa reduzida, retornando à velocidade de infusão inicial. O paciente será observado por 60 minutos após o término da infusão para avaliação clínica e monitoramento de potenciais eventos adversos. Pré-medicação Pré-medicação antes da infusão do produto investigacional: infusão rápida de 500 mL de cloreto de sódio a 0,9% (NaCl) IV, difenidramina 50 mg IV, e hidrocortisona 200 mg IV, seguidas do produto investigacional administrado a taxas de infusão progressivamente crescentes, conforme descrito acima. Após a infusão, a solução de NaCl a 0,9% deve ser continuada a 1 mL/kg/hora. O uso de pré-medicação é prática médica padrão e é considerado necessário para a segurança do participante. A infusão rápida de solução salina isotônica antes da administração e a infusão lenta de solução salina isotônica para manter o acesso venoso por pelo menos 30 a 40 minutos são necessárias e práticas padrão na administração desses produtos sanguíneos. A infusão rápida de cristaloide antes da infusão reduz o risco de dores de cabeça e meningite asséptica pós-administração, bem como o risco de eventos tromboembólicos. A administração de cristaloide após a infusão do produto investigacional reduz o risco de eventos adversos graves e potencialmente fatais devido a reações anafiláticas, permitindo a administração rápida de medicamentos IV em um paciente potencialmente chocado, evitando a necessidade de acesso venoso central de emergência. Resumo da Pré-medicação: Infusão rápida de 500 mL de cloreto de sódio a 0,9% (NaCl) IV Difenidramina* 50 mg IV (adulto); Pediátrico: 1,25 mg/kg IV Hidrocortisona** 200 mg IV (adulto); Pediátrico: 3 mg/kg IV Após a infusão: NaCl a 0,9% a 1 mL/kg/hora por uma hora Risco de tromboembolismo: use a taxa de infusão mais lenta possível * Administrar 30 minutos antes da infusão. ** Administrar 30 minutos a 1 hora antes da infusão. Para indivíduos em risco de tromboembolismo, a taxa de infusão deve ser mantida o mais baixa possível. Os fatores de risco para tromboembolismo incluem: idade avançada, obesidade, hipertensão, diabetes mellitus, histórico de eventos tromboembólicos anteriores, distúrbios trombofílicos adquiridos ou congênitos conhecidos, imobilização prolongada, hipovolemia severa ou aumento da viscosidade sanguínea. Os intervalos de tratamento entre as administrações devem permanecer constantes ao longo do estudo, desde que os níveis de IgG permaneçam >500 mg/L. Se o peso corporal mudar em mais de 5% em relação à linha de base (visita de triagem), a dose será ajustada para manter uma dosagem consistente em mg/kg de peso corporal. No caso de hipotensão clinicamente significativa e/ou reações anafiláticas, além de interromper a infusão e administrar os cuidados de suporte adequados (que podem incluir epinefrina, anti-histamínicos, corticosteroides, oxigênio suplementar e expansão do volume), e registrar o incidente no CRF como um EA, o participante poderá ser retirado do estudo a critério do investigador. Nesses casos, os participantes poderão, se desejarem, completar as visitas de acompanhamento. Contraindicações e Precauções Relacionadas ao PI A Imunoglobulina Humana Normal para Administração Intravenosa I.P. 5% é contraindicada em pacientes com deficiência seletiva de IgA. Os pacientes podem experimentar reações de hipersensibilidade severa ou anafilaxia na presença de níveis detectáveis de IgA após a infusão de Imunoglobulina Humana Normal I.P. 5%. A ocorrência de reações severas de hipersensibilidade ou anafilaxia nessas condições deve levar à consideração de terapia alternativa. A solução intravenosa de Imunoglobulina Humana Normal deve ser administrada apenas por via intravenosa. Precauções adicionais listadas sobre o uso de Imunoglobulina Humana Normal I.P. 5% incluem: Hipersensibilidade: Reações de hipersensibilidade imediata e anafiláticas são raras, mas possíveis. Se a hipersensibilidade ocorrer, interrompa imediatamente a infusão e inicie o tratamento apropriado. Medicamentos como epinefrina e anti-histamínicos devem estar prontamente disponíveis para o tratamento imediato de reações agudas de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia. Disfunção renal: Insuficiência renal aguda, nefropatia osmótica e morte podem ocorrer com o uso de IVIG. Certifique-se de que o paciente não esteja hipovolêmico antes da administração. Em pacientes em risco de disfunção renal devido a insuficiência renal pré-existente ou predisposição à insuficiência renal aguda (por exemplo, diabetes mellitus, hipovolemia, obesidade, uso de medicamentos nefrotóxicos ou idade >65), o IVIG deve ser administrado na taxa de infusão mínima. Síndrome de Meningite Asséptica (AMS): Raramente ocorre com o tratamento de IVIG. Pode começar dentro de horas a 2 dias após o tratamento. A descontinuação do IVIG geralmente leva à recuperação total sem sequelas. Mais comum com doses altas (2 g/kg) e/ou infusão rápida. Hemólise: Produtos de IVIG podem conter anticorpos de grupo sanguíneo que atuam como hemolisinas, revestindo as células vermelhas do sangue e causando um teste antiglobulina direto positivo e, raramente, hemólise. Anemia hemolítica tardia pode ocorrer devido ao sequestro de células vermelhas e hemólise aguda, consistente com hemólise intravascular. Lesão Pulmonar Aguda Relacionada à Transfusão (TRALI): Edema pulmonar não cardiogênico pode ocorrer após a administração de IVIG. TRALI é caracterizado por grave dificuldade respiratória, edema pulmonar, hipoxemia, função ventricular esquerda normal e febre, ocorrendo tipicamente de 1 a 6 horas após o tratamento. Os pacientes devem ser monitorados para eventos adversos pulmonares. Se TRALI for suspeitado, testes apropriados devem ser realizados para anticorpos anti-neutrófilos tanto no produto quanto no soro do paciente. O tratamento inclui terapia com oxigênio e suporte ventilatório. Agentes Transmissíveis: A Imunoglobulina Humana Normal I.P. 5% é derivada de plasma humano. Devido à triagem eficaz de doadores e processos de fabricação, o risco de transmissão de doenças virais é extremamente baixo. O risco teórico de transmissão da doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) também é considerado extremamente remoto. Monitoramento - Testes Laboratoriais: O monitoramento periódico da função renal e da produção de urina é crucial em pacientes com risco aumentado de insuficiência renal aguda. A função renal (incluindo níveis de uréia e creatinina sérica) deve ser avaliada antes da infusão inicial e periodicamente conforme o cronograma de visitas. Devido a um risco potencialmente aumentado de trombose, a avaliação da viscosidade sanguínea de base deve ser considerada em pacientes em risco de hiperviscosidade, incluindo aqueles com crioglobulinemia, quilomicronemia em jejum/níveis de triglicerídeos marcadamente elevados ou gamopatias monoclonais. Se sinais/sintomas de hemólise forem observados pós-infusão, testes laboratoriais apropriados devem ser realizados. Em casos de TRALI suspeito, testes para anticorpos anti-neutrófilos devem ser realizados no produto e no soro do paciente. Informações ao Paciente: Os pacientes devem ser orientados a relatar imediatamente sintomas como diminuição da produção de urina, ganho de peso repentino, retenção de fluidos, edema e/ou falta de ar - que podem indicar lesão renal. Gravidez - Categoria C: Estudos de reprodução em animais não foram conduzidos com Imunoglobulina Humana para uso IV. Também não se sabe se pode causar danos fetais quando administrada a uma mulher grávida ou afetar a capacidade reprodutiva. Deve ser usada durante a gravidez apenas se absolutamente necessário. Mulheres grávidas fazem parte dos critérios de exclusão deste estudo. Apresentação do Produto Investigacional (PI) A imunoglobulina humana normal para administração intravenosa I.P. 5%, V-IMMUNE®, está disponível em frascos de 0,5g/10 mL, 2,5g/50 mL e 5g/100 mL (concentração de 5%), em formato de dose única para administração intravenosa. Fabricação e Rotulagem do PI A imunoglobulina V-IMMUNE® é fabricada, embalada e rotulada pela Virchow Biotech Private Limited, e importada pela OnPharma Importadora Exportadora e Distribuidora de Medicamentos LTDA, de acordo com as regulamentações atuais. A preparação e rotulagem do PI seguem as diretrizes de Boas Práticas de Fabricação (BPF), e sua distribuição adere às diretrizes de Boas Práticas de Distribuição (BPD). Os rótulos do PI estarão em português e atenderão aos requisitos legais brasileiros. Condições de Armazenamento e Uso do PI A imunoglobulina V-IMMUNE® deve ser armazenada em uma área segura com acesso limitado, preferencialmente em um armário trancado, protegida da luz, e mantida a uma temperatura entre 2°C e 8°C. A V-IMMUNE® não deve ser congelada. Procedimentos de Confinamento do Paciente Pacientes não selecionados para análise de farmacocinética (PK) devem chegar aos centros de estudo 60 minutos antes da infusão e permanecer sob observação por 60 minutos após o término da infusão para avaliação clínica e monitoramento de eventos adversos. Para pacientes selecionados/eligíveis para análise de PK, o mesmo período de confinamento se aplicará nos dias de infusão 1 a 8 e 10 a 17. No entanto, no dia 9, esses pacientes devem chegar 60 minutos antes da infusão e permanecer no centro por até 6 horas após a infusão para coleta de amostras de sangue. Eles também devem retornar para coletas de sangue em 24 horas, 72 horas, 7 dias, 14 dias e 21 dias após a 9ª infusão. Parâmetros Farmacocinéticos Os seguintes parâmetros farmacocinéticos serão determinados para este estudo: Cmax: Concentração máxima plasmática atingida, com base em dados experimentais obtidos diretamente da curva de concentração-plasma ao longo do tempo. AUC₀-t (Área Sob a Curva): Área sob a curva de concentração-plasma ao longo do tempo desde o tempo zero até a última concentração acima do limite inferior de quantificação, calculada usando a regra trapezoidal. AUCinf: Área sob a curva de concentração-plasma ao longo do tempo desde o tempo zero até o infinito (extrapolado), calculada como AUCinf = AUC₀-t + Ct/Kel, onde Ct é a última concentração mensurável e Kel é a constante de taxa de eliminação. Tmax: Tempo para atingir Cmax. Kel: Constante de taxa de eliminação, estimada a partir da inclinação da regressão linear do logaritmo natural da concentração em relação ao tempo para pelo menos três pontos de dados acima do limite inferior de quantificação. T½ (Meia-vida): Meia-vida de eliminação, calculada como ln(2)/Kel. Vd (Volume de distribuição): Volume de distribuição da fase terminal da curva farmacocinética, calculado como Dose/(Kel × AUCinf). Cronograma de Amostragem Amostras serão coletadas utilizando tubos de 7,5 mL com separadores de gel, rotulados com número do participante, número da coleta, ponto temporal, número da infusão, código do produto (IGG) e número do protocolo. Amostras de sangue de 7,5 mL cada serão coletadas antes da infusão número 0 (tratamento IVIG anterior usado pelo participante) e antes das infusões 1 a 9 de V-IMMUNE®. Amostras farmacocinéticas pós-infusão serão coletadas seguindo a nona (9ª) infusão. Estágio Analítico De acordo com a literatura, a fase analítica envolve um método de preparação de amostra baseado em digestão enzimática com tripsina. Isso pode ser precedido por redução e/ou alquilação seguida de digestão enzimática. A abordagem de preparação citada visa desenvolver e aplicar um método robusto e seletivo de MRM (Monitoramento de Múltiplas Reações), capaz de detectar um par iônico específico Q1/Q3 derivado da digestão da proteína-alvo - neste caso, IgG - determinando indiretamente sua concentração plasmática. Dada a existência de múltiplas subclasses de IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4), fragmentos peptídicos específicos podem ser encontrados em bancos de dados de proteínas e literatura científica que são únicos para cada subclasse. As seguintes sequências peptídicas foram adotadas como ponto de partida para o desenvolvimento do método bioanalítico para quantificação total de IgG e suas subclasses: Peptídeo FNWYVDGVEVHNAK - específico para IgG1 Peptídeo CCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPK - específico para IgG2 Peptídeo WYVDGVEVHNAK - específico para IgG3 Peptídeo TTPPVLDSDGSFFLYSR - específico para IgG4 Como o analito é uma substância endógena, um método bioanalítico usando uma matriz substituta (neste caso, plasma bovino) é necessário. Esta matriz substituta será usada para gerar curvas de calibração e amostras de controle de qualidade processadas de maneira semelhante às amostras desconhecidas dos participantes do estudo. Para a preparação da amostra e análise LC-MS/MS, os seguintes reagentes podem ser utilizados se a extração com prévia redução e alquilação for necessária: bicarbonato de amônio, 2,2,2-trifluoroetanol, DL-ditiotreitol, iodoacetamida, ácido fórmico ou ácido acético, entre outros. Se apenas a precipitação de proteínas seguida de digestão enzimática for realizada, reagentes como acetona, isopropanol, ácido perclórico, acetonitrila ou metanol podem ser usados. Em ambos os casos, a amostra deve ser incubada com tripsina de grau MS em uma concentração mínima sugerida de 1 g/L. Os métodos cromatográficos utilizarão gradientes de fase móvel para melhorar a separação das várias cadeias peptídicas que podem ser formadas durante a extração. O sistema operará em pressões compatíveis com UPLC, com uma fase móvel aquosa contendo 0,1% de ácido fórmico e uma fase orgânica consistindo de metanol ou acetonitrila, também com 0,1% de ácido fórmico. Colunas recomendadas incluem tipos de núcleo sólido, como Waters X-Bridge C8 (3,0 × 30 mm, 3,5 µm) ou Agilent Eclipse Plus C18 RRHD (1,8 μm, 2,1 × 100 mm). A detecção dos analitos será realizada usando um espectrômetro de massa de triplo quadrupolo, modelo API6500 da Sciex. O método será validado de acordo com a RDC No. 27, datada de 17 de maio de 2012, abrangendo os parâmetros de validação de linearidade, precisão, exatidão, carryover, efeito matriz, seletividade, estabilidade na matriz biológica e estabilidade da solução Controle ou Tratamento Padrão: O grupo controle consistirá de controles históricos, conforme descrito na literatura Co-intervenções: Nenhuma co-intervenção será permitida. Acompanhamento por 12 meses. Visitas: • Todas as oportunidades de infusão de imunoglobulina com coleta de dados - espera-se que haja 17 visitas para infusão de V-IMMUNE® durante 1 ano. Os pacientes serão observados: - Imediatamente antes da infusão; - Durante a infusão e até 60 minutos depois; - 24 e 72 horas após o início da infusão do produto investigacional - por contato telefônico. Dados laboratoriais: Na "linha de base" e antes da realização das 1ª, 3ª, 6ª, 9ª, 12ª e 17ª infusões: 1. BHCg, CBC, plaquetas, eletrólitos, glicose sérica, uréia, creatinina, AST, ALT, LDH, bilirrubina urinária total e parcial (tipo 1) Antes da realização das 1ª, 3ª, 6ª, 9ª, 12ª e 17ª infusões: 1. Haptoglobina, Coombs Antes de todas as infusões: 1. Níveis de IgG em mínimo. Visitas de Triagem (T1 e T2) Objetivo: Identificar pacientes elegíveis avaliando critérios de inclusão e exclusão, medindo níveis de IgG e obtendo consentimento informado. Atividades na Visita de Triagem T1: Recepção e Consentimento Informado: Fornecer uma explicação detalhada do estudo, incluindo objetivos, procedimentos, riscos e benefícios. O consentimento informado por escrito (FCI/Assentimento) deve ser obtido por pessoal qualificado e delegado e assinado pelo investigador antes que quaisquer procedimentos do estudo ou laboratórios de triagem sejam realizados. Avaliar o tempo desde o diagnóstico de imunodeficiência primária. Avaliar o uso de pré-medicação com infusão anterior de IgG. Verificar osmolaridade e conteúdo de IgA da IgG anterior que estava em uso. Avaliar a adesão ao cronograma de tratamento anterior de IgG (frequência de infusão e dois níveis de pico mais recentes). Obter consentimento informado por escrito. Coleta de Dados Demográficos e Histórico Médico: Registrar idade, sexo, raça, peso e IMC. Coletar histórico médico, incluindo infecções e medicamentos atuais. Avaliação dos Critérios de Elegibilidade: Revisar critérios de inclusão (por exemplo, diagnóstico confirmado, idade apropriada). Avaliar critérios de exclusão (por exemplo, doença autoimune, alergia a IgG da marca anterior em uso). Exame Físico e Clínico: Realizar exame físico. Registrar sinais vitais (FR, FC, PA, temperatura). Coleta de Amostras para Testes Laboratoriais: Níveis de IgG de linha de base: Se dois níveis de IgG anteriores >500 mg/dL dentro de 90 dias, o paciente pode prosseguir sem novo laboratório de triagem. Se um nível de IgG anterior >500 mg/dL dentro de 30 dias, prosseguir para T2 para o segundo teste. Se IgG em T1 >700 mg/dL dentro de 30 dias, a infusão pode prosseguir em T2 mesmo antes do resultado de T2. Outros laboratórios conforme protocolo. Questionários de Qualidade de Vida e Sintomas: Aplicar questionário SF-36 QoL. Avaliar sintomas atuais relacionados à condição. Atividades na Visita de Triagem T2: Reavaliar a adesão ao tratamento de IgG. Verificar critérios de inclusão/exclusão. Repetir exame físico e sinais vitais. Coletar segunda amostra de IgG se necessário (pode ocorrer no mesmo dia da primeira infusão se o nível anterior >700 mg/dL). Outros laboratórios específicos do protocolo. Janela flexível: A triagem pode ser estendida (a critério do investigador) até que o IgG de linha de base >500 mg/dL seja confirmado. Primeira Visita de Infusão (I1) Objetivo: Confirmar elegibilidade e iniciar a administração do PI. Atividades: Revisar Resultados da Triagem: Revisar achados laboratoriais e critérios de elegibilidade. Discutir resultados anormais e status de elegibilidade. Avaliação Clínica: Atualizar exame físico e sinais vitais. Revisar mudanças no estado de saúde. Fornecer instruções sobre o diário de sintomas. Confirmação de Elegibilidade: Confirmação final de elegibilidade. Revisar medicamentos concomitantes. Coleta de Amostras Laboratoriais: IgG de linha de base. Teste de gravidez para mulheres em idade fértil, a menos que estéreis permanentemente. Outros testes: CBC com plaquetas, eletrólitos, glicose, uréia, creatinina, AST, ALT, LDH, urina, títulos de anticorpos contra pneumococos e Haemophilus. *Infusão 6: títulos de anticorpos contra pneumococos e Haemophilus. Primeira Infusão de V-Immune®: Explicar o procedimento. Registrar o número do lote e a data de validade. Administrar conforme o protocolo de infusão. Monitorar eventos adversos (EAs): Registrar EA, taxa de infusão no início, interrupções, taxa de reinício, tempo total de infusão, dose total de IgG e uso de pré-medicação. Anticorpos anti-polissacarídeos para pneumococos e Haemophilus. Coleta de Dados Pós-Infusão: Registrar EAs, sinais vitais pós-infusão (30-60 min) e condição geral. Registrar hora da alta. Instruções ao Paciente: Fornecer orientações pós-infusão, instruções de emergência e contato da equipe. Informar que chamadas de acompanhamento ocorrerão em 24 e 72 horas. Agendar próxima visita. Infusões 2 a 16 (I2 a I16) Objetivo: Realizar infusões a cada 3 semanas (±3 dias). Atividades: Revisar Resultados Anteriores e Status Clínico: Revisar laboratórios e sintomas anteriores. Atualizar exame físico e sinais vitais. Revisar infecções, internações, antibióticos, tempo até resolução e dias de trabalho perdidos. SF-36 nas infusões 8 e 16. Coleta Laboratorial: IgG pré-infusão para todas as visitas. Amostras de PK pré-dose para infusões 1-9. Total de 12 amostras de PK por adulto; crianças apenas pré-dose. Infusões 3, 6, 9, 12, 17: teste de gravidez para mulheres em idade fértil. Outros laboratórios: CBC, eletrólitos, glicose, uréia, creatinina, AST, ALT, LDH, urina, haptoglobina, teste de Coombs. *Infusão 6: títulos de anticorpos contra pneumococos e Haemophilus. Infusão de V-Immune®: Registrar lote e validade. Administrar conforme o protocolo. Monitorar e documentar EAs e todos os detalhes da infusão. Pós-Infusão: Registrar EAs, sinais vitais pós-infusão (30-60 min), hora da alta, PK por seção. Instruções ao Paciente: Orientações pós-infusão, contato da equipe, chamadas de acompanhamento em 24h/72h, agendamento da próxima visita. Exame Físico Realizado por pessoal qualificado, inclui: Aparência geral, cabeça/ENT, tórax, cardiovascular, respiratório, abdômen, musculoesquelético, geniturinário, pele. Mudanças clinicamente significativas são registradas como EAs. Sinais Vitais Devem ser coletados consistentemente na mesma posição: PA sistólica/diastólica, FC (bpm), FR (respirações/min), temperatura (°C). Última Infusão e Visita Final do Estudo Atividades: Infecções Severas por Ano-Paciente: Número total, tipo, tratamento e resultados. Infusões com EAs: Total de infusões vs. número com EAs. Avaliação de Segurança e EAs: EAs relacionados à infusão: gravidade, duração, resultado, causalidade. EAs graves (EAGs): detalhes, ações, resultados. Avaliação Clínica Geral: Exame físico completo, sinais vitais. Qualidade de Vida: SF-36, satisfação do paciente. Adesão ao Tratamento: Confirmar infusões mensais, doses perdidas/delayed, motivos. Desdobramento Final do Participante: Resumo do tratamento, planos de acompanhamento pós-estudo. Procedimentos da Visita Final: Check-in, atualizações de contato, documentar EAs, discutir resultados e encerramento do estudo. Estratégias para Minimizar a Perda de Acompanhamento Visitas Perdidas e Desvios de Amostras Agendadas Reagendar dentro de 7 dias. Marcar como "perdido/inacessível" se o paciente não puder comparecer. Somente classificado como perda de acompanhamento se nenhum contato for possível até o final do estudo, apesar de todos os esforços. Retirada do Paciente do Estudo Ocorre se: Solicitado pelo paciente. Duas visitas consecutivas ou três visitas perdidas no total. Desenvolvimento de HBV, HCV ou HIV. EAG tornando a administração de PI inadequada (a critério do investigador). Uso de medicamentos excluídos. Retirada de Consentimento Um participante será considerado como tendo "Retirado o Consentimento" se optar por interromper a participação em quaisquer procedimentos futuros do estudo. Este direito será reconhecido e confirmado por meio do Formulário de Consentimento Informado (FCI/Formulário de Assentimento). Uma vez que o consentimento é retirado, nenhum procedimento adicional do estudo será realizado e nenhum dado adicional será coletado. Os dados coletados até o ponto da retirada permanecerão no banco de dados do estudo; no entanto, se o participante solicitar a remoção de seus dados, estes não serão utilizados. Cálculo do tamanho da amostra e plano de análise estatística. Os investigadores incluirão 50 pacientes para atender ao tamanho da amostra necessário para avaliar eficácia. Segurança: 41 participantes com dados completos fornecem uma probabilidade de 90% de encontrar um limite superior do intervalo de confiança unilateral de 95% < 0,40, assumindo que a verdadeira proporção observada de infusões com um ou mais EAs associados temporariamente seja inferior a 20%. Dados nacionais corroboram a premissa acima. Eficácia: 50 participantes são necessários. Assumindo uma taxa de infecção grave por pessoa-ano < 1, os investigadores terão 90% de poder para rejeitar a H0 unilateral de que a taxa de infecção grave ≥ 1 por pessoa-ano, com um nível de significância de 1% e 20% de perda de acompanhamento. Esse número é compatível com a regra da FDA que sugere que o limite superior do intervalo de confiança de 99% deve ser < 1 infecção grave por pessoa-ano. Os investigadores planejam uma análise interina após 6 meses de tratamento ou quando 50% da amostra for alcançada, o que ocorrer primeiro, com um nível de significância de 0,5%, baseado no critério de Pocock, para manter um nível de significância geral de 1%. Farmacocinética: O número de pacientes por grupo etário segue as recomendações da EMA. Haverá 20 participantes no total, incluindo participantes adultos ou adolescentes com 16 anos ou mais, 6 crianças de 2 a 12 anos e 6 crianças de 13 a 16 anos. Conforme recomendado pela EMA, valores de pico serão coletados para crianças, mas sem uma curva farmacocinética completa a fim de reduzir a carga de múltiplas coletas de sangue para esse grupo etário. Os participantes são os mesmos do estudo de eficácia e segurança. Medição de Anticorpos 3.9.1 Parâmetros de Medição Para o presente estudo, os seguintes anticorpos serão medidos: Anti-polissacarídeo capsular pneumocócico Anti-Haemophilus influenzae: A avaliação de anticorpos contra Haemophilus influenzae tipo b permite a avaliação da competência da resposta imunológica humoral contra antígenos encapsulados. É um parâmetro relevante para identificar defeitos na produção de anticorpos, comumente utilizado na investigação de imunodeficiências primárias.