Múltiplas intervenções com atividades distintas anti-reservatório em pessoas em tratamento antirretroviral

O desenvolvimento de uma terapia antirretroviral (ART) eficaz, conveniente e bem tolerada, que leva à supressão virológica, transformou a história natural de uma doença fatal em uma condição crônica, permitindo uma expectativa de vida quase normal para pessoas com HIV. No entanto, a ART contemporânea falha em erradicar o vírus, resultando em rebote da viremia em dias a semanas após a interrupção da ART. Evidências indicam que disparidades nas características biológicas e socioculturais entre contextos com recursos limitados e contextos com recursos privilegiados afetam os desfechos do tratamento. Consequentemente, contextos com recursos restritos devem possuir a capacidade de compreender os mecanismos e os fatores que impulsionam a persistência do HIV, bem como de desenvolver e avaliar terapias para cura do HIV ou remissão prolongada em populações locais. Os investigadores empregarão genômica, metabolômica e transcriptômica para analisar amostras de um ensaio terapêutico bem-sucedido que os investigadores conduziram no Brasil, um país com recursos restritos, para identificar e investigar mecanismos de persistência do HIV, e empregaremos novos agentes de reversão de latência e terapia celular avançada in vivo. O ensaio clínico a ser conduzido empregará uma estratégia de intervenção multifacetada para alcançar a remissão do HIV por meio de ART intensificada para reduzir a replicação residual do HIV, uma nova combinação de agentes de reversão de latência (LRA) e terapia celular utilizando células dendríticas autólogas infundidas com peptídeos autólogos do HIV. Pessoas com HIV envelhecidas vivenciam cada vez mais o HIV como uma condição crônica caracterizada por multimorbidade, incluindo doença cardiovascular, diabetes mellitus, neoplasias não definidoras de AIDS e transtornos neurocognitivos; a ativação imune persistente e a inflamação associadas à infecção pelo HIV são hipotetizadas como contribuintes para o envelhecimento biológico acelerado. A ativação imune generalizada e a inflamação crônica constituem marcas centrais da patogênese do HIV. Os principais fatores da ativação imune associada ao HIV incluem replicação viral persistente, translocação microbiana do trato gastrointestinal (GI) e coinfecções. Mesmo sob ART eficaz, a replicação viral de baixo nível em reservatórios anatômicos, como o trato GI, continua a contribuir para a ativação imune sistêmica e a carga da doença.7 A desregulação associada ao HIV das células T regulatórias CD4⁺ (Treg) agrava ainda mais esse processo, resultando em ativação imune sustentada devido ao controle imunomodulador prejudicado.8 A carga cumulativa de produtos gênicos virais e antígenos microbianos promove ampla ativação de linfócitos T e B, acompanhada por aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interleucina-1 (IL-1) e interleucina-6 (IL-6), que impulsionam a ativação de linfócitos espectadores e contribuem para a imunossenescência. A replicação do HIV-1 per se é um determinante importante da ativação imune, com cargas virais plasmáticas mais altas correlacionando-se diretamente com níveis aumentados de inflamação sistêmica.9 Notavelmente, provírus defeituosos do HIV, amplamente prevalentes em indivíduos que recebem ART supressiva de longo prazo, ainda podem produzir proteínas virais capazes de sustentar a ativação imune apesar da ausência de vírus competentes para replicação.10 Esse estado inflamatório persistente está implicado em múltiplos processos patológicos subsequentes, incluindo depleção acelerada de células T CD4⁺, fibrose do tecido linfoide e aumento do risco de doenças de órgãos-alvo, como doença renal crônica, disfunção hepática, aterosclerose, doença cardiovascular e transtornos neurocognitivos associados ao HIV. Biomarcadores imuno- fenotípicos e solúveis fornecem medidas quantitativas da ativação in vivo de células T e da inflamação sistêmica. Evidências emergentes indicam que o reservatório latente de indivíduos em ART supressiva é composto predominantemente por provírus defeituosos contendo grandes deleções genômicas, que ainda assim podem reter atividade transcricional e translacional suficiente para impulsionar a ativação imune. No entanto, permanece incerto se estratégias curativas destinadas a reduzir o tamanho do reservatório atenuarão efetivamente a ativação imune e a inflamação e, assim, mitigarão as sequelas subsequentes da patogênese do HIV. Indivíduos que controlam naturalmente o HIV na ausência de ART, os chamados controladores de elite, podem fornecer insights para a pesquisa de cura do HIV. Os mecanismos envolvidos incluem células T, anticorpos autólogos direcionados a vírus arquivados, sensibilidade ao interferon e células assassinas naturais (NK). Mais recentemente, o foco passou para os chamados “controladores excepcionais”, indivíduos que poderiam ser considerados verdadeiras curas naturais. Insights também vêm dos “controladores pós-tratamento”, aqueles que conseguem controlar a replicação viral após a interrupção da ART. É necessário compreender melhor a dinâmica viral associada ao controle da replicação do HIV na ausência de ART e identificar biomarcadores que a prevejam para projetar interrupções estratégicas da ART mais eficazes. O DNA do HIV permanece detectável em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) em quase todas as pessoas com HIV em ART supressiva, sendo a maioria desses genomas provirais defeituosa para replicação. No entanto, as fontes celulares e anatômicas precisas do rebote viral após a interrupção da ART permanecem incompletamente caracterizadas. Consequentemente, é essencial uma compreensão detalhada da distribuição dos sítios de integração do HIV durante a ART de longo prazo, bem como da indutibilidade dos provírus em relação ao seu contexto cromossômico. Em paralelo, identificar biomarcadores robustos para prever o rebote viral em estudos de interrupção analítica do tratamento é uma prioridade crítica de pesquisa. Além disso, definir biomarcadores associados à persistência do reservatório e desenvolver metodologias para quantificar com precisão o impacto de intervenções redutoras do reservatório será instrumental para avançar as estratégias de cura do HIV. Importante, pode ser necessária a eliminação seletiva de provírus defeituosos que permanecem transcricionalmente ativos e contribuem para inflamação crônica de baixo grau para otimizar os desfechos clínicos de longo prazo. Um mecanismo primário subjacente à persistência do HIV é a proliferação clonal de células infectadas, que pode ocorrer independentemente da replicação viral em curso e leva à expansão substancial das populações de células infectadas. Estratégias terapêuticas voltadas a limitar a proliferação celular e, assim, reduzir a expansão clonal do HIV, podem ser necessárias para atenuar a inflamação crônica, diminuir o risco de malignidades e outras comorbidades e aproximar as pessoas com HIV em ART de uma cura funcional ou esterilizante. Evidências emergentes sugerem que abordagens combinatórias que visam múltiplos aspectos da persistência viral provavelmente serão as mais eficazes. Além disso, o desenvolvimento de ensaios sensíveis e reprodutíveis para quantificar reservatórios de HIV durante a ART supressiva e no contexto de intervenções curativas será essencial para acelerar o progresso na pesquisa de cura do HIV.