Duração do antibiótico profilático na cirurgia de câncer de cabeça e pescoço: um ensaio pragmático, aberto, randomizado de superioridade (Ensaio PROTECT-HN)

Antecedentes e Justificativa A infecção do sítio cirúrgico (ISC) é uma complicação comum e grave da cirurgia oncológica maior de cabeça e pescoço. Operações como mandibulectomia, faringolaringectomia e glossectomia maior, e procedimentos que exigem reconstrução com retalho livre microvascular ou retalho pediculado, expõem o pescoço a bactérias da cavidade oral e do trato aerodigestivo superior por muitas horas. Vários outros fatores aumentam o risco: disbiose oral associada ao tumor, longos tempos operatórios, isquemia do retalho, espaço morto, radioterapia prévia, desnutrição, uso de tabaco e álcool, e traqueostomia. Como resultado, as taxas de ISC relatadas nessas operações variam de 20% a 50%. Isso é muito mais alto do que o esperado para procedimentos limpo-contaminados e mais próximo das taxas observadas em procedimentos infectados. A ISC está associada a fístula, falha do retalho, reoperação, internações hospitalares mais longas, atrasos no tratamento adjuvante e custos mais altos. As diretrizes do CDC e da OMS desaconselham a continuidade da profilaxia antibiótica após o término da cirurgia. No entanto, essas diretrizes não abordam os fatores de risco específicos da reconstrução de cabeça e pescoço, e esses pacientes estão sub-representados nos ensaios que as fundamentam. A prática varia amplamente: em uma pesquisa com cirurgiões microvasculares, 5 dias de profilaxia foi a duração mais comum, e alguns autores recomendam 7 dias para casos com retalho livre. Estudos retrospectivos divergem sobre se cursos mais longos ajudam, e não არსებობს evidência randomizada. Dados de países de baixa e média renda, onde as taxas de ISC são mais altas, são especialmente limitados. Na instituição do estudo, indicadores de ISC vêm sendo coletados prospectivamente desde 2014. As taxas de ISC em procedimentos maiores de cabeça e pescoço e com retalho livre permaneceram entre 33% e 50,9%. Isso ocorreu mesmo após a mudança do esquema profilático de clindamicina mais ceftriaxona para ampicilina/sulbactam em 2022, e após a introdução de um protocolo de descontaminação pré-operatória. Em uma coorte prospectiva anterior de 401 pacientes, a taxa global de ISC foi de 41,9%. Este ensaio testa se a extensão da profilaxia pós-operatória reduz a ISC e o tempo de internação nesse grupo de alto risco. Desenho do Estudo Ensaio de superioridade, unicêntrico, pragmático, aberto, randomizado, de grupos paralelos. O ensaio é pragmático porque ambos os esquemas já são usados na prática clínica. O mascaramento não é viável porque os grupos diferem na duração da administração do antibiótico pós-operatório. Randomização Os pacientes são alocados na proporção 1:1 usando um procedimento de desequilíbrio máximo tolerado (MTI) com limite de desequilíbrio de 3. Quando o limite é atingido, o próximo paciente é designado para o grupo menor. Isso reduz a previsibilidade da alocação ao mesmo tempo em que mantém os grupos equilibrados. A alocação é gerada dinamicamente no REDCap após o recrutamento, e os pacientes não cruzam entre os grupos. Cuidados Perioperatórios Padronizados (Ambos os Grupos) Descontaminação pré-operatória por 5 dias: enxágue oral com clorexidina 0,12% três vezes ao dia, banho corporal com clorexidina 2% uma vez ao dia e mupirocina nasal três vezes ao dia. Consultas pré-operatórias com enfermagem, nutrição (com suplementação quando necessário) e medicina oral. Na sala operatória: antissepsia cutânea de 2 minutos dos sítios de ressecção e doadores com clorexidina 2% ou povidona-iodo 10%, além de limpeza oral e faríngea com clorexidina 0,12%. A primeira dose do antibiótico é administrada na indução anestésica, 10 a 60 minutos antes da incisão cutânea, e redosada a cada 4 horas durante a cirurgia. Coleta de Dados Os dados são coletados do prontuário eletrônico com um formulário padronizado de relato de caso e inseridos no REDCap. As variáveis incluem: Dados demográficos e estilo de vida: idade, sexo, tabagismo (maços-ano), uso de álcool. Dados clínicos: comorbidades, classe ASA, IMC. Dados do tumor: sítio, histologia, estágio UICC-TNM, radioterapia ou quimioterapia prévias. Dados cirúrgicos: procedimento principal, tipo de reconstrução, tempo de isquemia do retalho (da ligadura do pedículo à conclusão das anastomoses), tempo operatório (da incisão cutânea ao curativo), cirurgia de resgate e transfusão sanguínea perioperatória. Análise de Custos Os custos são obtidos do banco de dados de faturamento por paciente da instituição (Base de Atendimento) para a internação cirúrgica índice. Os custos diretos são materiais, medicamentos e honorários profissionais. Os custos indiretos são alocados por custeio por absorção e incluem capacidade ociosa. A análise segue as diretrizes do Ministério da Saúde do Brasil para avaliação econômica, adota a perspectiva do pagador e utiliza microcusteio. Os preços unitários vêm de referências públicas de aquisição: BEC/SP e Banco de Preços em Saúde do Ministério da Saúde. Análise Estatística As análises seguem o princípio da intenção de tratar e são realizadas em R e Python. Variáveis categóricas são comparadas com o teste qui-quadrado e variáveis contínuas com o teste t de Student. A análise multivariável utiliza modelos de riscos proporcionais de Cox, com a suposição de riscos proporcionais verificada por resíduos de Schoenfeld. Tamanho da Amostra O tamanho da amostra foi calculado para o desfecho primário (ISC em 30 dias) como uma comparação de duas proporções independentes. A taxa de ISC no grupo controle foi assumida como 43%, com base na coorte prospectiva institucional de pacientes submetidos a cirurgia maior de cabeça e pescoço (22). Uma taxa de ISC de 12% foi esperada no grupo intervenção, o que corresponde a uma redução absoluta de 31 pontos percentuais. Com nível de significância bicaudal de 5% e poder de 80%, são necessários pelo menos 32 pacientes avaliáveis por grupo. Admitindo-se uma perda estimada de 10% no seguimento, a amostra foi definida em 40 pacientes por grupo, totalizando 80 participantes. O cálculo foi feito no G*Power, versão 3.1.9.7 (Faul et al., 2007). Análise Interina de Segurança Uma análise de segurança será realizada quando 50% dos pacientes planejados tiverem completado 30 dias de seguimento. Os eventos adversos serão graduados usando o CTCAE. Os dois grupos serão comparados quanto a complicações graves relacionadas ao tratamento, incluindo infecções que não sejam ISC (como Clostridioides difficile), toxicidade medicamentosa e reações alérgicas. Se a diferença nas taxas de eventos adversos graves entre os grupos for superior a 20%, a interrupção precoce ou mudanças no protocolo serão consideradas em conjunto com o Serviço Institucional de Prevenção e Controle de Infecção.