Protegendo os Túbulos Proximais Renais da Toxicidade da Quimioterapia à Base de Platina

Agentes quimioterápicos à base de platina, como cisplatina e carboplatina, são amplamente utilizados no tratamento de vários tumores sólidos devido à sua eficácia. No entanto, sua utilidade clínica é frequentemente limitada pela nefrotoxicidade, direcionada predominantemente ao epitélio tubular proximal. Isso pode levar a lesão renal aguda (LRA), desequilíbrios eletrolíticos (notavelmente hipomagnesemia, hiponatremia e hipofosfatemia) e progressão para doença renal crônica (DRC). As estratégias preventivas atuais são em grande parte de suporte e incluem hidratação agressiva, diurese induzida por manitol e suplementação de magnésio, nenhuma das quais oferece proteção celular específica. Evidências recentes sugerem que inibidores do cotransportador de sódio-glicose tipo 2 (inibidores SGLT2 ou iSGLT2s), como dapagliflozina, podem conferir efeitos renais protetores além da sua indicação original para diabetes mellitus tipo 2. Mecanicamente, a inibição do SGLT2 reduz a reabsorção proximal tubular de sódio e glicose, levando a uma melhor oxigenação tubular e redução da sinalização inflamatória e de estresse oxidativo. Isso tem sido associado à redução da progressão da DRC e modulação favorável dos marcadores de lesão tubular em populações diabéticas e não diabéticas. O presente estudo, DAPA-ARMOR, é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, projetado para avaliar os efeitos nefroprotetores da dapagliflozina em pacientes adultos com tumores sólidos submetidos a quimioterapia à base de platina. A hipótese é que a administração profilática de curto prazo de dapagliflozina pode reduzir a lesão tubular proximal, conforme evidenciado por mudanças nos biomarcadores urinários. O ponto final primário é a diferença nos níveis urinários de Molécula de Lesão Renal-1 (KIM-1) 72 horas após a administração de platina, entre os grupos de intervenção (dapagliflozina) e controle (placebo). Os pontos finais secundários incluem mudanças em biomarcadores urinários adicionais associados à lesão e reparo tubular: uEGF (Fator de Crescimento Epidérmico Urinário) uNAG (N-acetil-β-D-glucosaminidase) uAlb (albumina urinária) uβ2-microglobulina Esses biomarcadores serão medidos na linha de base, 72 horas (±3 dias) e 168 horas (±7 dias) após a administração da quimioterapia. Os pontos finais secundários adicionais incluem: Incidência de LRA em 72 horas e 7 dias pós-quimioterapia (definida pelos critérios KDIGO), Mudanças na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) usando a equação CKD-EPI 2021 (baseada em Cistatina C e creatinina), Incidência de distúrbios eletrolíticos relacionados à quimioterapia (Na, Mg, P), Frequência e gravidade de eventos adversos classificados de acordo com o CTCAE (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos). Os desfechos exploratórios avaliarão: Taxa de resposta ao câncer usando critérios RECIST 1.1 na primeira avaliação de imagem pós-randomização, Tolerabilidade da dapagliflozina durante a quimioterapia. O medicamento do estudo (dapagliflozina) ou placebo será administrado começando 24 horas antes da quimioterapia à base de platina e continuará por um total de 4 dias, cobrindo o período de exposição tubular máxima esperada e lesão. Os participantes serão estratificados pelo tipo de agente de platina utilizado. Amostras de urina e sangue serão coletadas em momentos pré-especificados para análise de biomarcadores e monitoramento laboratorial. O desenho do estudo visa garantir alta validade interna, ao mesmo tempo em que captura pontos finais clinicamente relevantes que possam informar futuras estratégias para mitigar a nefrotoxicidade induzida pela quimioterapia sem comprometer a eficácia oncológica.