Efeito da DAPAglifozina na Remodelação Miocárdica de Pacientes com CÂNCER de Mama Tratados com Quimioterapia Baseada em Antraciclina

A quimioterapia baseada em antraciclinas é o tratamento padrão para vários tipos comuns de câncer, incluindo câncer de mama, linfoma e sarcoma. No entanto, em até 12 meses, até 20% dos 1.000.000 de pacientes tratados com antraciclinas em todo o mundo a cada ano apresentam uma redução significativa na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), levando a uma taxa de insuficiência cardíaca incidente de três a seis vezes maior. Uma vez estabelecida, a insuficiência cardíaca induzida por antraciclinas tem um prognóstico ruim, com uma sobrevida de 2 anos de apenas 40%. Dados consistentes estabeleceram que os inibidores do transportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) reduzem a insuficiência cardíaca incidente em pacientes sem câncer. Existe plausibilidade biológica e dados de animais que apoiam a hipótese central desta proposta de que o SGLT2 reduzirá a cardiotoxicidade induzida por antraciclinas (AIC). As antraciclinas aumentam as citocinas inflamatórias, aumentam a morte celular, aumentam a fibrose miocárdica levando a uma diminuição da FEVE. Em modelos animais e celulares, os inibidores do SGLT2 reduzem as citocinas inflamatórias, aumentam a viabilidade celular, reduzem a fibrose miocárdica e previnem a queda na FEVE com antraciclinas. Não há dados clínicos preliminares testando se os inibidores do SGLT2 são cardioprotetores durante o tratamento com antraciclinas em pacientes com câncer de mama. Propomos um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em um único centro, em 80 pacientes, que serão randomizados na proporção de 1:1 para dapagliflozina 10mg/dia ou placebo para determinar se a dapagliflozina iniciada antes das antraciclinas reduz a AIC em pacientes com câncer de mama. O desfecho AIC será definido como uma diferença de 6% na mudança na FEVE entre os grupos dentro dos primeiros 9 meses após o início da terapia. A FEVE será medida utilizando a técnica padrão-ouro, ressonância magnética cardíaca (RMC), realizada em um laboratório de ensaios clínicos estabelecido por pesquisadores experientes. Os participantes serão recrutados ao longo de 2 anos em uma rede acadêmica de oncologia de grande volume. A fibrose miocárdica é um intermediário chave que ocorre antes do desenvolvimento da disfunção do ventrículo esquerdo. A RMC é a técnica de imagem padrão-ouro para fibrose; portanto, para testar se o desenvolvimento subagudo da fibrose miocárdica pode prever a ocorrência tardia da AIC e se a dapagliflozina reduz a fibrose miocárdica, também propomos medir a extensão da fibrose na linha de base e aos 9 meses. Hipotetizamos que a dapagliflozina atenuará o aumento induzido por antraciclinas na fibrose miocárdica. Os desfechos secundários e exploratórios incluirão mudanças significativas na perfusão miocárdica avaliadas por RMC de estresse, vasodilatação mediada por fluxo avaliada por ultrassom, capacidade de exercício avaliada por teste de exercício cardiopulmonar e biomarcadores. Se bem-sucedido, este estudo mostrará que a dapagliflozina iniciada antes das antraciclinas preservará a FEVE e atenuará a toxicidade cardiovascular induzida por antraciclinas.