Segurança e Eficácia do Metabissulfito de Sódio Tópico para o Tratamento da Calcinose em Pacientes com Esclerose Sistêmica

1. Antecedentes: A calcinose cutânea é a deposição de cálcio na pele e nos tecidos subcutâneos. É uma manifestação comum e debilitante da esclerose sistêmica (SSc), afetando 1 em cada 4 desses pacientes ao longo da doença. A calcinose na SSc ocorre mais frequentemente nas mãos, particularmente nos dedos, e dentro dos dedos, mais comumente nos polegares ou indicadores da mão dominante. A calcinose na SSc pode causar dor, inchaço dos tecidos moles ao redor dos depósitos de cálcio, úlceras com infecção sobreposta ou deformidades, levando a um impacto significativo na qualidade de vida. O tratamento da calcinose cutânea é frequentemente difícil e sem sucesso, e permanece uma necessidade não atendida em pacientes com SSc. As evidências provêm principalmente de pequenos estudos retrospectivos, séries de casos e relatos de casos, uma vez que nenhum ensaio clínico randomizado controlado prospectivo em larga escala foi conduzido. A resposta a vários agentes, como hidróxido de alumínio tópico ou oral, tiossulfato de sódio tópico ou intralesional, corticosteroides intralesionais, bloqueadores de canais de cálcio, minociclina, bifosfonatos e excisão cirúrgica, tem permanecido amplamente insatisfatória. O tiossulfato de sódio tópico, intralesional e intravenoso (IV) tem sido estudado como tratamento para distúrbios de deposição de cálcio cutâneo. O mecanismo do tiossulfato de sódio no tratamento de distúrbios relacionados ao cálcio é considerado multifatorial. Acredita-se que atue transformando o cálcio em sais de tiossulfato de cálcio, aumentando assim a solubilidade do cálcio. Além disso, pode aumentar a produção de sulfeto de hidrogênio, que possui propriedades vasodilatadoras, antioxidantes e anti-inflamatórias, e pode causar inibição direta de calcificações vasculares. O metabissulfito de sódio (SM) é um composto inorgânico utilizado como desinfetante, antioxidante e agente conservante que, ao reagir com oxigênio, se transforma em sulfato de sódio, um metabólito do tiossulfato de sódio que possui uma habilidade semelhante para inibir a aglomeração de oxalato de cálcio e a formação de pedras de cálcio. Em 2016, o SM tópico a 25% foi utilizado pela primeira vez em quatro pacientes com calcinose cutânea distrófica (um com SSc, dois com dermatomiosite e um com radiodermatite após câncer de mama), demonstrando uma diminuição significativa no tamanho, eritema e dor. Os autores hipotetizaram que o SM tópico pode dissolver depósitos de cálcio e promover a vasodilatação local e a cicatrização de feridas. Desde então, o uso de metabissulfito de sódio tópico tem sido relatado como um novo agente promissor, seguro e econômico para o tratamento da calcinose cutânea. Em nome do Consórcio de Ensaios Clínicos de Esclerodermia (SCTC), Grupo de Trabalho sobre Calcinose, desenvolvemos e validamos um novo sistema de pontuação radiográfica para avaliar a gravidade da calcinose afetando as mãos de pacientes com SSc, que considera a cobertura da área, densidade e localização anatômica. Este sistema de pontuação é viável e demonstrou excelente confiabilidade intra e interavaliador, com coeficientes de correlação intraclasse (ICC) de 0,93 (0,89-0,97) e 0,89 (0,86-0,92), respectivamente. Confirmamos a excelente confiabilidade interavaliador de nosso sistema de pontuação radiográfica para calcinose e demonstramos sua utilidade para detectar mudanças ao longo do tempo em um estudo recente com 39 pacientes e uma coorte de validação com 19 pacientes. A calcinose na SSc geralmente progride ao longo do tempo. Neste mesmo estudo, 80% dos pacientes tiveram piora ou ausência de mudança na calcinose sem tratamento em um acompanhamento de 1 ano, conforme medido por este sistema de pontuação radiológica. Dado que a calcinose é uma complicação frequente, debilitante e progressiva da SSc, sem terapias eficazes, um ensaio clínico, usando novas medidas de resultado, testando a segurança e eficácia de um tratamento potencial da calcinose é justificado. 2. Objetivos Primários/Secundários: Nosso principal objetivo é conduzir um estudo com os seguintes desfechos primários e secundários. Desfechos primários: - Avaliar a segurança e tolerabilidade do uso de 25% de SM tópico aplicado duas vezes ao dia em pacientes com SSc com calcinose afetando as mãos. - Avaliar a eficácia do 25% de SM tópico versus placebo na estabilização da carga de calcinose ou na redução da progressão radiográfica da calcinose ao longo de quatro meses. Desfechos secundários: - Avaliar o efeito do 25% de SM tópico na mudança no Questionário de Calcinose de Mawdsley e na avaliação da gravidade da calcinose pelo paciente e pelo médico ao longo de quatro meses. - Avaliar o efeito do 25% de SM tópico na mudança no tamanho da calcinose na ultrassonografia. Avaliar a presença de marcadores de dano vascular por remoção de fita adesiva em pacientes com SSc com calcinose. 3. Hipótese: Hipo... - To assess the presence of markers of vascular damage by tape stripping in SSc patients with calcinosis. 3. Hypothesis: We hypothesize that topical SM may be beneficial in the treatment of calcinosis in patients with SSc stabilizing the burden of calcinosis as measured by the SCTC radiologic scoring system. 4. Study design: This prospective placebo-controlled trial will enroll 20 patients with SSc and at least one calcinotic lesion of the hands that is palpable on physical examination and measurable on hand radiographs. Each subject will undergo a screening evaluation 1 month before treatment with the study drug is initiated. Each subject will be instructed to blindly self-apply either topical 25% SM or placebo cream twice daily. Follow-up in-person evaluations will be performed a 4-month period, with monthly telehealth follow-up visits to ensure adherence and provide study drug. 5. Study population: The population for this study will consist of adult SSc patients with evidence of at least one calcinotic lesion of the hands that is palpable on physical examination and measurable on hand radiographs. Inclusion and exclusion criteria have been entered elsewhere. 6. Description of the treatment: Each subject will be randomized and instructed to blindly self-apply, either SM prepared in pediatric cold cream (water in oil emulsion) at a concentration of 25% or placebo topically twice daily, which will be continued as tolerated. Vinyl gloves will be supplied to each patient to improve topical absorption. Patients will participate in a learning session with examples and instructions on how to use the cream. Detailed instructions will be provided to patients for their reference during treatment. 7. Description of Assessments: Medical history including SSc: Significant past or present illnesses, current prescription, or nonprescription medications (including vitamins and herbal products), and history of allergies or idiosyncratic responses to drugs will be noted at the time of enrolment. Demographic and clinical data, including age, gender, race, smoking status, disease duration defined from onset of RP and from first non-RP symptom, SSc skin subtype, internal organ involvement, and auto-antibodies including SSc-specific and anti-phospholipid antibodies will be recorded. Physical examination: A complete physical examination will be conducted by a physician at screening, baseline and at end of study. Vital Signs: Systolic and diastolic blood pressure, heart rate, and temperature (°C) will be measured after sitting for 5 minutes at screening, baseline, and 4 months. Vital signs should also be assessed in the case of abnormal clinical signs and symptoms. Laboratory tests: Blood and urine samples for the measurement and evaluation of routine blood laboratory test CBC, CMP, and pregnancy urine test for fertile women will be collected at screening and at the end of the study. Tape stripping: Skin samples will be obtained using the tape stripping technique, utilizing five standard D-Squame® sampling discs (Cuderm, Dallas, USA) at the same site on the hands before the initiation of topical treatment with SM or a placebo and at the conclusion. Radiological examination of calcinosis: Descripcion has been entered elsewhere Ultrasonography (US): Descripcion has been entered elsewhere. Mawdsley Calcinosis Questionnaire (MCQ): Descripcion has been entered elsewhere. Patient and Physician global assessments: Descripcion has been entered elsewhere. 8. Safety monitoring and reporting Safety: During the study, the primary assessment of safety will be the development of adverse events. Adverse Event (AE): An AE is any untoward medical experience occurring to a subject during a clinical trial whether it is related to the study drug. An AE may include an intercurrent illness, injury, or any other concomitant impairment of the subject's health, as well as abnormal laboratory findings if deemed to have clinical significance. AEs may also include worsening of an existing symptom or condition or post-treatment events that occur because of protocol-mandated procedures. Severe Adverse Event (SAE): A SAE is an AE occurring at any dose that results in any of the following outcomes: - Death - A life-threatening AE - Inpatient hospitalization or prolongation of existing hospitalization - A persistent or significant disability / incapacity - A congenital anomaly / birth defect In addition, important medical events that may not result in death, be life-threatening, or require hospitalization may be considered serious when, based upon appropriate medical judgment, they may jeopardize the subject and require medical / surgical intervention to prevent one of the outcomes listed above. 9. Statistical Considerations: Statistical analysis: Descriptive statistics and frequency distributions of all variables of interest will be reported as proportions (%) for categorical variables and as mean ± standard deviation or median (range) for continuous variables. Baseline to 4-month differences and 95% confidence intervals will be calculated for scored outcomes (x-ray score, physician's global assessment by VAS, and quality of life measurements). For the primary efficacy endpoint, mean change and standard deviation in calcinosis burden assessed by radiograph from baseline to 4-month visit, we will use Student's t-test. The mean rate of change of calcinosis in radiograph will be calculated with the following formula: (Year 1 XR score - Baseline XR score)/time. XR score is defined as: sum of scores for 22 weighted areas affecting each hand: %area coverage (0-100) X density (1-3) X weight for each area.(19) Sample size calculation: We are planning a study of a continuous response variable from independent control and experimental subjects with 1 control(s) per experimental subject. In a previous study the response within each subject group was normally distributed with standard deviation 3,2. If the true difference in the experimental and control means is 4,2, we will need to study 10 experimental subjects and 10 control subjects to be able to reject the null hypothesis that the population means of the experimental and control groups are equal with probability (power) 0,8. The Type I error probability associated with this test of this null hypothesis is 0,05. 10. Risks of Treatment The main risks of the treatment are the same as those secondary to the use of any other cream or topical treatment; participants may experience burning, pain, or allergies in the treatment area. In case of any of these adverse effects, the participant will be evaluated by a Dermatologist member of our team. However, in a 2022 review in which the best scientific evidence of all published works that included the use of sodium metabisulfite cream for the treatment of skin calcifications in autoimmune patients was analyzed, out of a total of 7 patients, none of them presented any adverse effect with the application of said cream, so with the current evidence to date, the probability of presenting any adverse effect from the use of this topical treatment is very low, that is, less than 0.1% or less than 1 person in every 1000 people who use this cream.