Segurança e Tolerabilidade do Uso da Copaíba em Pacientes com Câncer Bucal Submetidos à Radioterapia

Este é um estudo de fase I, realizado em uma única instituição para avaliar a segurança e tolerabilidade do uso da solução aquosa de copaíba para bochechos em 03 a 36 pacientes diagnosticados com câncer na cavidade oral. No período de seleção/linha de base, o investigador ou profissional por ele designado atribuirá um número único ao paciente avaliado para participar do estudo. O investigador ou profissional por ele designado poderá cadastrar o paciente assim que confirmada a elegibilidade para participação e ele assinar o termo de consentimento livre e esclarecido. Os pacientes incluídos no estudo receberão orientações sobre higiene bucal e a solução aquosa de copaíba para bochechos. O recrutamento e desenho do estudo serão realizados de acordo com o desenho "3 + 3" (delineamento de Fibonacci modificado) com a inclusão prevista de 6 coortes sucessivas (de 3 pacientes) com pacientes diferentes. Cada coorte de pacientes será monitorada de perto por uma semana antes de passar para uma nova coorte. Não haverá aumento de dose no mesmo paciente. A concentração da solução aquosa de copaíba e a frequência do bochecho serão consideradas dose. Os pacientes serão tratados de acordo com os níveis de dose listados abaixo, a partir do primeiro dia de radioterapia: - Coorte 1: 3 a 6 pacientes serão orientados a enxaguar com a solução de água de copaíba 10%, duas vezes ao dia, por um período de 33 a 37 dias*. - Coorte 2: 3 a 6 pacientes serão orientados a enxaguar com a solução 10% de água de copaíba, 3 vezes ao dia, por um período de 33 a 37 dias*. - Coorte 3: 3 a 6 pacientes serão orientados a enxaguar com a solução 10% de água de copaíba, 4 vezes ao dia, por um período de 33 a 37 dias*. - Coorte 4: 3 a 6 pacientes serão orientados a enxaguar com a solução 15% água de copaíba, duas vezes ao dia, por um período de 33 a 37 dias*. - Coorte 5: 3 a 6 pacientes serão orientados a enxaguar com a solução 15% de água de copaíba, 3 vezes ao dia, por um período de 33 a 37 dias*. - Coorte 6: 3 a 6 pacientes serão orientados a enxaguar com a solução 15% água de copaíba, 4 vezes ao dia, por um período de 33 a 37 dias*. - Caso a radioterapia seja interrompida por qualquer motivo e o paciente esteja se beneficiando com o uso do bochecho copaíba, o paciente continuará a realização do bochecho durante o período de interrupção. - Admitir-se-á que no D1 de radioterapia/uso do bochecho de copaíba o paciente realize apenas um dos bochechos descritos pelo protocolo. Critérios para definir toxicidade limitante de dose (DLT) Segurança As avaliações de segurança serão realizadas monitorando e registrando todos os eventos adversos (EAs), incluindo eventos adversos graves. Eventos adversos Para este protocolo, um EA foi definido como o aparecimento de sinais, sintomas ou condições médicas indesejáveis ou agravamento dos já existentes, ocorrendo desde a assinatura do termo de consentimento informado até o final do estudo, mesmo que o evento não seja considerado relacionadas com as intervenções do estudo. Os EAs serão classificados de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0, exceto para o evento de interesse deste estudo - mucosite oral - que será classificado de acordo com a escala de mucosite oral da Organização Mundial da Saúde (OMS). O grau de MO segundo a classificação da OMS de 1979, subdivide-se em Grau 0 - Sem alteração (Ausente); Grau 1 - Presença de eritema, Grau 2 - Presença de eritema e úlceras, mas o paciente pode ingerir sólidos e líquidos; Grau 3 - Presença de úlceras, mas o paciente só pode ingerir dieta líquida e pastosa e Grau 4 - Presença de úlceras e impossibilidade de ingestão de sólidos ou líquidos. Neste estudo, foram estabelecidos os critérios para definição de DLT, bem como critérios para interrupção temporária do tratamento com copaíba, conforme descrito a seguir. Mucosite oral Caso ocorra mucosite oral grau 3 na primeira semana de tratamento na área tumoral, que não será tratada com laserterapia, o tratamento com copaíba será interrompido por 1 semana e deverá ser prescrito tratamento sintomático com dipirona e bochechos com dexametasona. Caso ocorra mucosite oral grau 4 na primeira semana de tratamento na área tumoral, que não será tratada com laserterapia, o tratamento com copaíba será interrompido por 2 semanas e deverá ser prescrito tratamento sintomático com dipirona e bochechos com dexametasona. Se o problema for resolvido (ou estabilizado em um grau ≤ 2) em no máximo 2 semanas, o tratamento pode ser reiniciado com o mesmo nível de dose. Se o problema persistir por mais de 2 semanas consecutivas ou 3 semanas não consecutivas, o respectivo paciente deve ser descontinuado do tratamento (toxicidade limitante da dose) e continuar o tratamento com laserterapia, em áreas não envolvidas pelo tumor, diariamente até o final de radioterapia e com radioterapia e cisplatina a critério do médico assistente. Caso ocorra mucosite oral grau 2, 3 ou 4 após a segunda semana de tratamento na área do tumor, que não será tratada com laserterapia ou em outra região da cavidade oral que receba laserterapia, o tratamento com copaíba será mantido e o tratamento sintomático com dipirona ou opióide deve ser prescrito. Dor A dor será classificada de acordo com o CTCAE v5.0, associado à Escala Visual Analógica, onde o valor 0 corresponde à ausência de dor e 10, a maior dor que ele pode imaginar. De acordo com os padrões estabelecidos pela escala, valores de 0 a 3 correspondem a dor leve, de 4 a 6 a dor moderada e de 7 a 10, dor intensa. Na ausência de mucosite oral, se o paciente relatar dor na cavidade oral grau 3, pela primeira vez, na primeira semana de tratamento na área tumoral, que não será tratada com laserterapia, o tratamento com copaíba será interrompido por 1 semana e um tratamento sintomático com dipirona deve ser prescrito. Caso ocorra dor na cavidade oral grau 4 na primeira semana de tratamento na área do tumor, que não será tratada com laserterapia, o tratamento com copaíba será interrompido por 2 semanas e deverá ser prescrito tratamento sintomático com dipirona ou opioide. Na ausência de mucosite oral, se o problema for resolvido (ou estabilizado em um grau ≤ 2) dentro de um período máximo de 2 semanas, o tratamento pode ser reiniciado com a mesma dose. Se o problema persistir por mais de 2 semanas consecutivas ou 3 semanas não consecutivas, o respectivo paciente deve ser descontinuado do tratamento (dose limitante de toxicidade) e continuar o tratamento com laserterapia, em áreas não envolvidas pelo tumor, diariamente até o final do radioterapia e com radioterapia e cisplatina a critério do médico assistente. Na presença de mucosite oral, a dor não será considerada toxicidade limitante de dose (DLT), e se ocorrer dor oral grau 2 ou 3 após a segunda semana de tratamento na área do tumor (que não será tratada com laserterapia) ou em outra região da cavidade oral em tratamento com laser, o tratamento com copaíba será mantido e deverá ser prescrito tratamento sintomático com dipirona ou opioide. Se DLT não for observado em 3 pacientes em um determinado nível de dose, a dose será escalonada para o próximo nível. Se a incidência de DLT for de 33% (1 em 3 pacientes) 7 dias consecutivos, mais 3 pacientes serão tratados com o mesmo nível de dose. Se os casos de DLT não forem observados nesses outros 3 pacientes, a dose será aumentada para o próximo nível. Caso contrário, o aumento da dose será interrompido e o recrutamento será encerrado. Se a incidência de DLT for superior a 33% em um determinado nível, o escalonamento de dose será interrompido, o DLT será definido como a dose máxima tolerada (MTD). O paciente continuará sendo acompanhado a cada duas semanas (+/- 3 dias) por oito semanas para avaliação de segurança após o término do tratamento com copaíba. Os pacientes descontinuados prematuramente do tratamento do estudo somente realizarão a visita de descontinuação dentro de sete dias após o término do tratamento. O fim do tratamento é definido como a data da visita de avaliação de segurança ou visita de descontinuação, o que ocorrer primeiro. Protocolo de radioterapia e quimioterapia - Radioterapia A radioterapia (RT) será realizada de acordo com a localização do tumor, utilizando radioterapia de megavoltagem com técnicas de radioterapia de intensidade modulada (IMRT). Uma dose total de 60 a 70 Gy será aplicada diariamente entre 30 a 35 frações, 5 dias por semana, utilizando IMRT ou radioterapia com arco modulado volumetricamente (VMAT). O tumor primário e os linfonodos cervicais serão tratados com campos determinados por exames de imagem, com planejamento tridimensional com fusão de imagens (tomografia computadorizada, PET scan ou Ressonância). As áreas de doença macroscópica, assim como linfonodomegalias determinadas por imagens, receberão 70 Gy. As áreas ao redor da lesão receberão 59,4 Gy. As áreas nodais eletivas receberão 56 Gy. No caso de radioterapia adjuvante pós-operatória, o paciente receberá 60 a 65 Gy de acordo com a presença de limites comprometidos no exame histopatológico. A radioterapia será suspensa se os pacientes apresentarem dermatite grau 4 ou perda de peso maior que 10% e deve ser reiniciada após o restabelecimento do quadro clínico, conforme protocolo do Serviço de Radioterapia do INCA. Se o paciente tiver uma perda de peso superior a 10%, receberá suporte nutricional por meio de sonda nasoenteral ou gastrostomia. - Quimioterapia Os pacientes que tiverem indicação clínica serão tratados com cisplatina administrada na dose de 100mg/m², por via intravenosa em 3 ciclos de (mais ou menos) 21 em 21 dias. A cisplatina será suspensa por uma semana se os pacientes apresentarem toxicidade hematológica grau 3, nefrotoxicidade grau 2 e ototoxicidade grau 2. Nos casos de nefrotoxicidade grau 3 e ototoxicidade grau 3, o tratamento com cisplatina será descontinuado, conforme protocolo da Seção de Oncologia Clínica do INCA. Protocolo de higiene bucal Os pacientes serão orientados a realizar a higiene bucal após todas as refeições, sólidas ou líquidas. Nos casos de uso exclusivo de sonda nasoenteral, os pacientes serão orientados a escovar os dentes três vezes ao dia. A higiene bucal será realizada com creme dental fluoretado. A partir do décimo dia de tratamento com radioterapia, os pacientes utilizarão um gel umidificador oral quatro vezes ao dia (Oral Balance®). Laserterapia de Baixa Potência A aplicação do LPLT será realizada pelo pesquisador responsável pelo estudo na Seção de Odontologia do INCA. A avaliação da mucosa oral do paciente será realizada por dois dentistas indicados pelo pesquisador principal. A aplicação do LPLT terá início no mesmo dia do início da RT e quimioterapia (TC), estendendo-se até o término de ambos e ou o término da mucosite oral. A aplicação do LPLT será realizada diariamente, de segunda a sexta-feira, antes da sessão de radioterapia. A aplicação será realizada com o dispositivo DMC (São Carlos, São Paulo, Brasil), com diodo de fosfeto de gálio-alumínio índio (InGaAlP) com emissão de radiação na região vermelha do espectro eletromagnético (660 nm), com 100mW, com uma área de feixe de 0,24 cm². Foi determinada uma energia de 1 J/ponto e uma densidade de energia de 4 J/cm²/ponto, que será aplicada pontualmente, com distância entre os pontos de 1 cm, por 10s por ponto, totalizando 9 pontos por região. Um medidor de potência (Handheld Laser Power Meeter (RoHS) será utilizado semanalmente para avaliar a condição do dispositivo. As regiões tratadas da mucosa oral serão: mucosa da bochecha direita e esquerda, lábio inferior e superior, mucosa do lábio superior e inferior, borda lateral direita e esquerda da língua, ventre lingual e assoalho bucal. Não será realizado LPLT na área tumoral. Quando os pacientes apresentarem mucosite oral grau 2, receberão LPLT terapêutica com energia de 2 J/ponto e densidade energética de 8 J/cm²/ponto Prevenção de candidose Os pacientes utilizarão fluconazol 50 mg/dia, via oral, a partir do 6º dia de radioterapia até o final da mesma. A solução aquosa de Copaíba A 10% e solução aquosa de copaíba 15% Resina Officinalis) fabricada pela Interativo Farmácia de Manipulação, sob a fórmula: 10% óleo de copaíba (resina Copaifera Officinalis) e 15% aroma líquido de menta 5%, tween 80 1%, solução aquosa (água destilada + 0,1% Nipagin) qsp 100%. O produto será armazenado a r temperatura ambiente e serão armazenados na Seção de Odontologia do INCA. Coleta de dados Os dados dos pacientes serão coletados de prontuários físicos e eletrônicos e serão transcritos para o prontuário clínico específico do estudo. Os dados de interesse são idade, sexo (feminino e masculino), escolaridade (analfabeto, fundamental, médio e superior, completo ou incompleto), doença de base, tratamento utilizado para a doença, com especificação do tipo de quimioterapia e radioterapia realizados, dose recebida e fracionamento, presença de comorbidades associadas, eventos adversos e dados relacionados ao exame físico durante o estudo. A presença de hábitos como tabagismo e consumo de álcool (duração do hábito, quantidade diária, se o hábito foi abandonado ou não; em caso afirmativo, por quanto tempo) também será registrada. Os dados serão incluídos no REDCap®, sistema eletrônico de coleta de dados, em formulários customizados para este projeto de pesquisa. - Avaliação Odontológica Os pacientes serão submetidos a exame físico intraoral diário do início ao fim do tratamento, utilizando o formulário de pesquisa. A sialometria será avaliada semanalmente. As mucosas serão avaliadas quanto à cor, hidratação, integridade, presença de MO. As características da candidíase pseudomembranosa e eritematosa segundo Neville serão consideradas como sinais de infecção fúngica. A candidíase pseudomembranosa aparece na forma de placas brancas, cremosas, destacáveis e halitose, enquanto a eritematosa aparece como manchas vermelhas. As infecções virais serão classificadas como aquelas que se apresentam como múltiplas pápulas pequenas e eritematosas, que formam aglomerados de vesículas cheias de líquido, que se rompem, formando úlceras na sequência formando crostas em 2 dias, caracterizando assim o herpes simples. O grau de MO será estabelecido de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) de 1979, que a subdivide em Grau 0 - Sem alteração (Ausente); Grau 1 - Presença de eritema, Grau 2 - Presença de eritema e úlceras, mas o paciente pode ingerir sólidos e líquidos; Grau 3 - Presença de úlceras, mas o paciente só pode ingerir dieta líquida e pastosa e Grau 4 - Presença de úlceras e impossibilidade de ingestão de sólidos ou líquidos. Os pesquisadores também utilizarão os critérios estabelecidos por Sonis et al em 1999, que consideram a presença e o tamanho das ulcerações/pseudomembranas e eritema. As ulcerações/pseudomembranas serão avaliadas nos seguintes escores: 0 - na ausência de lesões, 1 - nas lesões menores que 1 cm3, 2 - nas lesões medindo entre 1 e 3 cm3 e 3 - nas lesões maiores que 3 cm3. O eritema será avaliado de acordo com os seguintes escores: 0 - quando ausente, 1 - quando presente, mas não grave e 2 - quando presente e grave. Na escala de Sonis, o cálculo diário da soma da média ponderada da área ulcerada e a intensidade do eritema (MP = 2,5 x [(∑ui: 3 x Nu) + (∑ei: 2 x Ne)] ser realizada, onde ∑ ui = soma da área ulcerada, Nu = número de áreas ulceradas, ∑ei = soma da intensidade do eritema e Ne = número de áreas com eritema. Uma régua odontológica milimétrica foi usada para medir a área. é o termo utilizado para descrever uma condição subjetiva de sensação de boca seca devido à ausência de saliva, a avaliação deste item será feita de acordo com a presença da queixa desta condição ou não pelo paciente, sialometria associada conforme CTCAE v5 .0. Em relação à dor, o paciente será questionado sobre sua presença ou ausência. A dor será classificada de acordo com o CTCAE v5.0, associado à Escala Visual Analógica, onde o valor 0 corresponde à ausência de dor e 10, a maior dor que possa imaginar. De acordo com os padrões estabelecidos por Na escala, valores de 0 a 3 correspondem a dor leve, de 4 a 6 a dor moderada e de 7 a 10, dor intensa.