El misterio del cáncer de pulmón en no fumadores

Las personas que no fuman también pueden desarrollar un cáncer de pulmón avanzado. Descubrí por qué es importante analizar el perfil genético del tumor en estos casos. 

Se sabe que fumar es el principal factor que conduce al cáncer de pulmón. Pero entre el 10 y el 20% de todos los cánceres de pulmón –especialmente, los adenocarcinomas- se presentan en personas que nunca han probado el tabaco. Es más: 1 de cada 5 personas que mueren por cáncer de pulmón no eran fumadoras, según la American Cancer Society.  ¿Cómo puede explicarse esto? 

El cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer en los hombres de todo el mundo. Aunque la tendencia sociocultural a dejar de fumar está haciendo bajar estas cifras de mortalidad, aumentan las muertes por cáncer de pulmón en las mujeres. Con todo, la mitad de las mujeres con cáncer de pulmón no son fumadoras, es decir, no han fumado más de 100 cigarrillos a lo largo de su vida. Si no es por el tabaco, ¿por qué desarrollan ellas un cáncer de pulmón, con síntomas como tos, dolor en el pecho, dificultad para tragar y respirar, pérdida de peso y fatiga?

Los especialistas apuntan a distintos contaminantes ambientales, desde el humo de segunda mano que inhalan los que conviven con fumadores hasta el gas radón que contienen muchos suelos urbanos y el asbesto que solía recubrir las paredes de las casas. Pero también existen factores genéticos que podrían explicar el desarrollo patológico de las células del pulmón y su difusión hacia otros órganos, en lo que se conoce como “metástasis”.

Según recientes estudios, más de la mitad de los no fumadores con cáncer de pulmón presentan mutaciones en el ADN de sus células. En los pacientes con cánceres de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) que no son fumadores, recientes investigaciones han identificado cambios en el gen EFGR, un receptor que controla el crecimiento de las células de muchos tejidos, incluyendo el de pulmón. Otras mutaciones que pueden conducir al cáncer de pulmón en no fumadores son las conocidas como KRAS y ALK.

Mutaciones en no fumadores

Aunque el origen de estas mutaciones en el ADN es desconocido –pueden ser hereditarias, producidas por tóxicos ambientales, o al azar- la identificación de mutaciones específicas en cánceres de pulmón ha llevado al desarrollo de fármacos capaces de anularlas.

Sin duda, los medicamentos inhibidores del EFGR han salvado ya a miles de pacientes con cáncer de pulmón avanzado que no habían encendido un cigarrillo en sus vidas. Pero hay un cambio especial dentro de la mutación EFGR que puede tornar inútiles todos los esfuerzos. Cuando se agrega una secuencia genética corta (conocida como exón 20) al gen EFGR, los pacientes no responden al tratamiento habitual y el tumor logra escapar a todas las defensas del organismo y al bombardeo farmacológico. 

De ahí que se estudien hoy nuevas moléculas para “silenciar” el exón 20 en pacientes con cáncer de pulmón avanzado. Y que se aconseje a los pacientes hacerse modernos tests genéticos o moleculares para evaluar qué posibles mutaciones tienen sus tumores, de modo de indicarles un fármaco adecuado para ese perfil genético. 

Esperanza dirigida al exón 20

Según recientes estudios, cada vez se detectan más cánceres de pulmón en no fumadores, que tienen características genéticas diferenciales y una evolución distinta al cáncer en fumadores. Esto es especialmente importante en las mujeres no fumadoras jóvenes, que suelen desarrollar adenocarcinomas de pulmón con mutaciones que pueden complicar el tratamiento.

Actualmente, tanto mujeres como hombres con cáncer de pulmón avanzado tienen la oportunidad de participar en ensayos clínicos donde se los evalúa con tests genéticos y moleculares con el fin de que puedan recibir drogas experimentales diseñadas especialmente para evitar que sus cánceres progresen. 

En un ensayo que se realiza actualmente en países latinoamericanos, se investiga un nuevo inhibidor EFGR que podría mejorar la sobrevida de los pacientes con cáncer de pulmón avanzado que portan, precisamente, la rara mutación del exón 20 que los hace resistentes a la quimioterapia. Para este pequeño grupo de pacientes con alto riesgo de morir, el compuesto DZD9008 (sunvozertinib), de administración oral, representa una esperanza.  

Referencias bibliográficas:

Dias M, Linhas R, Campainha S, Conde S, Barroso A. Lung cancer in never-smokers – what are the differences? Acta Oncol. 2017 Jul;56(7):931-935. doi: 10.1080/0284186X.2017.1287944. Epub 2017 Feb 17. PMID: 28514931.

Dubin S, Griffin D. Lung Cancer in Non-Smokers. Mo Med. 2020 Jul-Aug;117(4):375-379. PMID: 32848276; PMCID: PMC7431055.

Yang J, Wang M, Mitchel P, et al. Preliminary safety and efficacy results from phase 1 studies of DZD9008 in NSCLC patients with EGFR Exon20 insertion mutations. J Clin Oncol. 2021;39(15):9008-9008. doi: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9008

Zhang T, Joubert P, Ansari-Pour N, et al. Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers. Nature Genetics. Sept 6, 2021. DOI: 10.1038/s41588-021-00920-0.