Covid-19: Estudio sobre la eficacia de Telmisartán para el tratamiento de pacientes con coronavirus

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Última actualización de estado hace 84 días


Descripción

Extraído de clinicaltrials.gov

Estudio aleatorizado, de etiqueta abierta, de fase 2, de Telmisartán para el tratamiento de pacientes con coronavirus

A fines de 2019, surgió un nuevo coronavirus en la provincia de Wuhan, China, que causó complicaciones pulmonares similares a las producidas por el coronavirus del SARS (SARS-CoV) en la epidemia 2002-2003. Esta nueva enfermedad se denominó COVID-19 y el virus causante SARS-CoV-2 (Chen, Liu y Guo, 2020; Li et al., 2020). Dado que las vacunas contra COVID-19 todavía están en desarrollo y falta un tratamiento efectivo contra este nuevo coronavirus, se están probando varios agentes farmacológicos en ensayos clínicos diseñados por instituciones como la OMS o entidades científicas en diferentes países (C.-C. Lu, Chen y Chang, 2020). Teniendo en cuenta las características del modo de entrada de este coronavirus a las células humanas a través de la unión con la Enzima Convertidora de Angiotensina 2 (ACE2) y la extensa información de evidencia científica y clínica sobre el Sistema de Angiotensina Renina, la hipótesis de la participación de este sistema en la fisiopatología nació de COVID-19 (Gurwitz, 2020; Vaduganathan et al., 2020). El virus SARS-CoV-2 ingresa a las vías respiratorias y se une, por medio de la proteína S (Spike) en su superficie (después de cuya imagen se acuña el término coronavirus), a la proteína de membrana ACE2 en las células alveolares tipo 2 (R. Lu et al., 2020; Wan, Shang, Graham, Baric y Li, 2020). El complejo S proteína-ACE2 se internaliza por endocitosis y facilita la entrada de cada virión en el citoplasma. Para cada entrada intracelular, la función de una molécula de ACE2 se pierde, lo que conduce a una disminución parcial o pérdida total de la función enzimática ACE2 en las células alveolares del pulmón directamente relacionadas con la carga viral del inóculo de aire. ACE2 cataliza la transformación de angiotensina II en angiotensina 1-7. La angiotensina II que actúa sobre los receptores AT1 causa vasoconstricción, apoptosis, efectos proinflamatorios y fibrosis. La angiotensina 1-7 que actúa sobre los receptores Mas produce efectos opuestos: vasodilatación y antiinflamatorios. La disminución parcial o la pérdida total de la función ACE2 en las células alveolares da como resultado una desviación del equilibrio homeostático del sistema de angiotensina renina a favor del eje del receptor de angiotensina II-AT1 (Paz Ocaranza et al., 2020; Tikellis, Bernardi y Burns, 2011). De hecho, aumenta la concentración de angiotensina II en los tejidos al disminuir su degradación y reduce la concentración de su antagonista fisiológico angiotensina 1-7 (Liu et al., 2020). Las manifestaciones clínicas de la enfermedad COVID-19 dependerán fundamentalmente del grado de alteración del equilibrio homeostático del sistema de angiotensina renina en el pulmón y en el nivel sistémico (principalmente en el corazón). El aumento de los efectos de la angiotensina II en el intersticio pulmonar puede promover la apoptosis, que, a su vez, inicia un proceso inflamatorio con la liberación de citocinas proinflamatorias, estableciendo una cascada autoalimentada (Cardoso et al., 2018). En ciertos pacientes, este proceso alcanza una relevancia clínica que requiere un suministro externo de oxígeno y, en casos graves, se produce un Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (esto se correlaciona con una tormenta de liberación aguda de citocinas) (Ware y Matthay, 2000). Según la hipótesis etiopatogénica descrita, hay varias propuestas farmacoterapéuticas que se evaluarán a través de ensayos clínicos: terapia con ACE2 recombinante, administración de agentes destinados a aumentar los niveles de ACE2 (por ejemplo, estradiol) y administración de medicamentos que disminuyen la actividad elevada de angiotensina II, incluida la renina. liberan inhibidores, inhibidores clásicos de la ECA o bloqueadores del receptor de angiotensina 1 (BRA). La mayoría de los pacientes que desarrollan la enfermedad COVID-19 inicialmente tienen fiebre, indicativa de un proceso inflamatorio con liberación sistémica de citocinas pirogénicas. Según la hipótesis descrita, esta inflamación es inducida por la inhibición de ACE2 y el desequilibrio del sistema renina angiotensina en el intersticio pulmonar a favor del eje del receptor de angiotensina II-AT1. Ante el inicio del proceso inflamatorio, es necesario un tratamiento rápidamente eficaz para antagonizar el fenómeno en cascada y autosustentable descrito. De los diferentes tipos de medicamentos mencionados anteriormente, consideramos que los más rápidamente efectivos pueden ser los ARB. Recientemente, Gurwitz (2020) propuso el uso tentativo de agentes como losartán y telmisartán como opciones alternativas para el tratamiento de pacientes con COVID-19 antes del desarrollo de SDRA. Los BRA se usan ampliamente para tratar la hipertensión y existe una abundante experiencia clínica con su uso, todos los representantes de este grupo se caracterizan por su excelente tolerancia; Además, su perfil de efectos adversos se ha descrito como "placebo" (Schumacher y Mancia, 2008; Sharpe, Jarvis y Goa, 2001). El ARB más adecuado para antagonizar los efectos proinflamatorios de la angiotensina II en un paciente con un COVID positivo reciente -19 prueba debe ser el compuesto con las mejores propiedades farmacológicas para esta indicación. A partir del análisis comparativo de los BRA disponibles, telmisartán reúne propiedades que lo convierten en la mejor herramienta farmacológica para evaluar la hipótesis en discusión en un ensayo clínico. La liposolubilidad es relevante para absorción después de la administración oral y para la penetración en el tejido. Telmisartan se destaca entre todos los representantes de los BRA por ser notablemente más lipofílico, expresado tanto en coeficientes de partición (tampón de octanol / pH neutro), coeficientes de distribución y volúmenes de distribución (Vd). Vd de aproximadamente 500 L, irbesartan 93 L y valsartan y olmesartan, candesartan y losartan, aproximados aproximadamente 17 L. La afinidad de los ARB por el receptor AT1 ha sido medida por múltiples estudios, principalmente utilizando estudios de unión a radioligandos. Todos los bloqueadores del receptor AT1 se caracterizan por tener valores de afinidad similares (pKi o pIC50, entre 2 y 19 nM), siendo losartán y su metabolito activo EXP3174 los más bajos e irbesartán, candesartán y telmisartán los más altos (Kakuta, Sudoh, Sasamata y Yamagishi , 2005). Utilizando la técnica de órganos aislados en vasos sanguíneos de diferentes tejidos y de diferentes animales, estos antagonistas de AT1 tienen un poder de bloqueo (pA2) contra la angiotensina II en el rango nM (losartán, 8.15; irbesartán, 8.52; valsartán, 9.26; telmisartán 9.48; candesartán, 10.08). Telmisartán tiene una potencia de bloqueo 10 veces mayor que losartán (Kakuta et al., 2005). Los estudios funcionales y bioquímicos que determinan las tasas de disociación de los BRA han demostrado que estos fármacos tienen una tasa de disociación lenta que les da características de agentes bloqueantes pseudo irreversibles. En el único estudio comparativo que usó receptores AT1 humanos clonados, las vidas medias de disociación del receptor fueron: telmisartán, 213 min; olmesartán, 166 min; candesartán, 133 min; valsartán, 70 min; losartán, 67 min (Kakuta et al., 2005). Telmisartan es el bloqueador AT1 que se disocia más lentamente del receptor. Esta propiedad puede ser clínicamente relevante ya que mantiene un bloqueo de mayor duración difícil de revertir por el angiotensina II agonista endógeno. Además, telmisartán causa una regulación negativa del receptor AT1 a nivel de ARNm y proteína aparentemente debido a su acción como un agonista parcial de PPAR-gamma (receptor de activador de proliferador de peroxisoma gamma). Esta acción puede contribuir a los efectos del telmisartán al producir una disminución en el número de receptores AT1 (Imayama et al., 2006). En resumen, telmisartán, que se absorbe bien después de la administración oral, es el ARB con la vida media plasmática más larga (24 h), alcanza las concentraciones más altas en los tejidos debido a su alta solubilidad en lípidos y alto volumen de distribución (500 L), y se disocia más lentamente después de unirse al receptor AT1, causando un bloqueo aparentemente irreversible (Kakuta et al., 2005; Michel, Foster, Brunner y Liu, 2013). El presente estudio es un ensayo clínico aleatorizado de fase II abierto para la evaluación de telmisartán en pacientes con COVID-19. Brevemente, los pacientes con diagnóstico confirmado de SARS-CoV-2 serán aleatorizados para recibir 80 mg / 12 h de telmisartán (Bertel®, Laboratorio Elea Phoenix, Buenos Aires, Argentina) más atención estándar o atención estándar sola y serán monitoreados para el desarrollo del síndrome de dificultad respiratoria aguda. También se evaluarán otras variables relacionadas con la función pulmonar, la inflamación sistémica y la función cardiovascular. Los estudios clínicos para evaluar la seguridad de Telmisartán en individuos sanos o en pacientes hipertensos con dosis diarias de hasta 160 mg, no encontraron diferencias entre los tratados con telmisartán y el grupo placebo en la frecuencia e intensidad de los efectos adversos (Schumacher y Mancia, 2008; Sharpe et al., 2001; Stangier, Su y Roth, 2000).


Criterios de Inclusión y Exclusión

Extraído de clinicaltrials.gov

Para participar del ensayo, es muy importante que cumplas con todos los criterios de inclusión y que no cuentes con ninguno de los criterios de exclusión. Si tenés dudas, podés consultar a tu médico o al investigador responsable del ensayo. A continuación hacé click y conocé algunos de estos criterios.

  • Hombres y mujeres de 18 años en adelante
  • Diagnóstico confirmado de coronavirus mediante prueba de PCR
  • No haber sido hospitalizado en los 6 meses anteriores
  • Embarazo
  • En periodo de lactancia
  • Alergia importante a cualquier bloqueador del receptor AT1
  • Presión arterial sistólica inferior a 100 mmHg
  • Potasio sérico inferior a 5,5 meq / l
  • AST/ALT superior a 3x normal

  • Pacientes en el mundo

    400

  • Tipo del Estudio

    Intervención

  • Fase
  • Acrónimo

    2020-001

  • Número de Registro

    NCT04355936

  • Tipo de Mutación

  • Patrocinador
    Laboratorio Elea S.A.C.I.F. y A.
  • Etiquetas
    Covid-19Coronavirus